Nyupptäckta kemiska substanser kan verka mot Listeria-infektioner

Forskare vid Umeå universitet har utvecklat kemiska föreningar som kan bromsa den sjukdomsframkallande förmågan hos den humanpatogena bakterien Listeria monocytogenes. De nya rönen publiceras idag i den ansedda tidskriften Cell Chemical Biology.

Den dramatiska ökningen av antibiotikaresistens kräver helt nya strategier för utvecklingen av antimikrobiella mediciner. Forskare vid Umeå Centre for Microbial Research (UCMR) studerar alternativa metoder som stoppar mikroorganismernas sjukdomsframkallande förmåga (virulens) utan att påverka deras överlevnad. Jämfört med traditionella antibiotika som ofta avdödar bakterierna, är risken för resistensutveckling i ”avväpnade bakterier” mycket mindre, eftersom deras överlevnad inte är beroende av resistens mot det nya läkemedlet.

En Listeria-infektion kan vara mycket allvarlig, särskilt om patienten är äldre, spädbarn, gravid kvinna, eller har nedsatt immunförsvar. Även om antalet sjukdomsfall per år är relativt lågt kan sjukdomsförloppet vara mycket svår och för nästan en tredjedel av patienterna slutar sjukdomen med döden. En Listeria-infektion räknas därför till de mest allvarliga livsmedelsburna infektionerna. Bakterienkan förekomma i opastöriserade mejeriprodukter och olika former av färdiglagad mat. Den kan överleva och föröka sig vid låga temperaturer i kylskåpet. I Sverige smittas mellan 60 till 90 personer per år och statistiken visar att antalet utbrott ökar.

I den aktuella studien ingick flera olika UCMR-baserade forskargrupper med olika kompetens i mikrobiologi, kemi och strukturbiologi. Forskargruppen ledd av Jörgen Johansson, professor vid Laboratoriet för molekylär infektionsmedicin Sverige (MIMS) och Institutionen för molekylärbiologi, samarbetade med forskargrupperna ledda av Elisabeth Sauer-Eriksson och Fredrik Almqvist, båda professorer vid Institutionen för kemi.

UCMR-forskarna testade ett stort antal möjliga kemiska föreningar, så kallade 2-pyridoner, för att se om de kunde hämma Listeria-infektion av humana celler. Det visade sig att vissa 2-pyridoner bromsade Listeria-bakteriens förmåga att attackera cellerna.Dessutom upptäckte forskarna att dessa substanser även kunde stoppa aktiviteten hos bakteriens egen virulensregulator PrfA, en molekyl som styr Listeria-bakteriens sjukdomsframkallande förmåga.

Forskarna identifierade dessutom för första gången en kristallstruktur för PrfA, där den bildade komplex med en 2-pyridon. Pyridonerna blockerade PrfA:s förmåga att binda på bakteriens DNA, och därmed förhindrade de att PrfA kunde producera virulensfaktorer. I och med det kunde inte Listeria längre infektera cellerna (se bild).

– Vår studie har betydelse för den framtida utvecklingen av "avväpnande kemiska föreningar" inte bara i Listeria. I själva verket påvisar vår studie för första gången på strukturnivå hur en virulensreglerande faktor i bakterier kan blockeras, förklarar Jörgen Johansson.

– De första resultaten är mycket lovande. Vi har kunnat använda strukturinformationen för att utforma och syntetisera nya förbättrade kandidater för antimikrobiella substanser som nu utvärderas, säger Fredrik Almqvist.
– Vi vet nu att denna klass av föreningar (2-pyridoner) utgör en bra plattform för utvecklingen av virulensblockerande föreningar. De metoder vi har utvecklat tillåter oss att finjustera substitutionsmönstret och sammansätta egenskaper så att vi kan anpassa dessa föreningar till flera olika patogena bakterier som exempelvis urinvägsinfektionsorsakande E. coli och Chlamydia.

– Genom detta mycket framgångsrika forskningssamarbete har vi visat att Umeå har alla verktyg och expertis som behövs för att förstå och utveckla nya antimikrobiella strategier, säger Elisabeth Sauer-Eriksson.

Om artikeln:
Cell Chemical Biology, artikel: Attenuating Listeria monocytogenes virulence by targeting the regulatory protein PrfA. Författare: James AD Good, Christopher Andersson, Sabine Hansen, Jessica Wall, K. Syam Krishnan, Afshan Begum, Christin Grundström, Moritz S. Niemiec, Karolis Vaitkevicius, Erik Chorell, Pernilla Wittung-Stafshede, Uwe H. Sauer, A. Elisabeth Sauer-Eriksson, Fredrik Almqvist, och Jörgen Johansson. DOI: 10,1016/j.chembiol201602013.

För mer information, kontakta gärna:
Jörgen Johansson, professor
Umeå Centre for Microbial Research UCMR
Laboratoriet för molekylär infektionsmedicin Sverige (MIMS)
Institutionen för molekylärbiologi
Umeå universitet
Telefon: 070-318 8562
E-post: jorgen.johansson@umu.se

Bild: Listeria-bakteriens förmåga att infektera humana epitelceller utan 2-pyridoner (till vänster) eller med 2-pyridoner (till höger). Bakterierna visas i orange och Hep-2 celler i grönt. (Foto: Johnny Mikaelsson). Nedladdningsbar högupplöst version