Pressmeddelande -
ESMO 2020: starka data för sotorasib (AMG 510) vid KRAS G12C-muterad lungcancer
Sotorasib (AMG 510) visar varaktig antitumoral effekt vid behandling av KRASG12C-muterad icke småcellig lungcancer. Det visar uppdaterade fas I-data från det kliniska utvecklingsprogrammet CodeBreaK 100 som nu presenteras på Europas viktigaste onkologikongress, ESMO.
– Med tanke på att patienterna i studien är tungt förbehandlade och att KRASG12C-proteinet länge betraktats som "undruggable" är det här uppmuntrande resultat, säger docent Jan Nyman, överläkare vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.
Resultaten har publicerats i New England Journal of Medicine.
Icke småcellig lungcancer, NSCLC, utgör över 80 procent av all lungcancer (NSCLC = non-small-cell lung carcinoma). Den vanligaste mutationen vid NSCLC är KRAS (Kirsten RAt Sarcoma virus) och KRASG12C är i sin tur den vanligaste undergruppen som återfinns i cirka 13 procent av fallen. Dessa mutationer är förknippade med sämre prognos och trots att man i närmare fyra decennier försökt ta fram läkemedel som riktas mot KRAS finns ännu ingen godkänd behandling. Sotorasib (AMG 510) är den första KRASG12C-hämmaren som nått klinisk fas.
På ESMO Virtual Congress 2020 presenterades data för bland annat 34 patienter med KRASG12C-muterad, avancerad icke småcellig lungcancer som behandlats med sotorasib (960 mg peroralt en gång per dag) och som erhållit i median två tidigare behandlingslinjer (0–10). Vid en medianuppföljning på 11,7 månader var den objektiva tumörresponsen (ORR = Objective Response Rate) 35,3 procent och 91,2 procent uppnådde sjukdomskontroll (DCR = Disease Control Rate).
För den totala NSCLC-kohorten i CodeBreaK 100 (n = 59), alltså patienter i samtliga doskohorter, rapporterades en responsduration (DOR = Duration of Response) på 10,9 månader vid data-cut off den 1 juni 2020 då 10 av 19 patienter fortfarande kvarstod på behandling. Den progressionsfria medianöverlevnaden (mPFS) hos patienter som behandlades med sotorasib var 6,3 månader. Vid den första av de responsbedömningar som genomförts med sex veckors intervall observerades tumörkrympning hos 71,2 procent av patienterna.
Säkerhet och tolerabilitet hos patienter med NSCLC (n = 59) överensstämde med tidigare resultat från CodeBreaK 100. Ingen dosbegränsande toxicitet observerades och de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (TRAE = Treatment-Related Adverse Events) var diarré (25,4%), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (20,3%), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (20,3%), fatigue (10,2%) och illamående (10,2%). Elva (18,6%) patienter hade TRAE av grad 3 eller högre, varav en hade ALAT- och ASAT-ökningar som ledde till att behandlingen fick avbrytas.
– Det är hoppingivande att se ihållande antitumoral aktivitet mot dessa svårbehandlade tumörer och att patienterna tolererar behandlingen så pass väl. Resultaten som nu presenterats bådar gott inför fas III-studien CodeBreaK 200 där fem svenska centra kommer att medverka och som startar inom kort, säger Jan Nyman och tillägger attdet nu pågår en kartläggning i Sverige om hur patienter med KRASG12C har behandlats, behandlingsresultat och vad som i övrigt kännetecknar denna patientgrupp.
KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors av Hong et al. har publicerats i New England Journal of Medicine. Se även kommentaren av LoRusso och Sebolt-Leopold, One Step at a Time — Clinical Evidence that KRAS Is Indeed Druggable.
Om KRAS
Mer än tre decennier av forskning har visat att RAS-genfamiljen är en av de vanligast muterade onkogenerna inom solida tumörer (RAS = RAt Sarcoma virus).Inom denna familj är KRAS (Kirsten RAt Sarcoma virus) den vanligaste varianten och är särskilt ofta förekommande i solida tumörer. Incidencen för den specifika mutationsvarianten KRASG12C, är cirka 13 procent vid icke-småcellig lungcancer, 3–5 procent vid kolorektalcancer och en till två procent vid många andra solida tumörer. KRASG12C har hittills inte betraktats som ett möjligt mål för läkemedel då proteinet saknar naturliga fickor som en småmolekylhämmare kan binda till. Amgen utvärderar potentialen att hämma KRASG12C för behandling av en mängd olika solida tumörtyper.
Om CodeBreaK
Det kliniska studieprogrammet CodeBreaK för Amgens studieläkemedel AMG 510, med det föreslagna substannamnet sotorasib (INN = International Nonproprietary Name) är utformat för att behandla flera olika KRASG12C-muterade solida tumörer i hopp om att möta de ouppfyllda medicinska behov som länge förelegat vid dessa cancerformer.
CodeBreaK 100 är en fas I och II first-in-human, oblindad multicenterstudie som enrollerat patienter med KRASG12C-muterade solida tumörer. Patienter som bedömdes lämpliga var tungt förbehandlade och hade genomgått minst två tidigare behandlingslinjer.
Det primära effektmåttet i studien är säkerhet. Viktiga sekundära effektmått inkluderar objektiv tumör-respons (ORR = Objective Response Rate) bedömd var sjätte vecka, responsduration (DOR = Duration of Response) och progressionsfri överlevnad. Patienterna delades in i fyra doskohorter, 180 mg, 360 mg, 720 mg och 960 mg. AMG 510 administreras peroralt en gång om dagen i samtliga kohorter.
Inklusionen till Amgens enarmade fas II-studie som utvärderar sotorasib hos patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och kolorektalcancer (CRC) är nu färdig. Dataavläsning från lungcancerkohorten, som kan komma att ligga till grund för registrering, kommer att äga rum senare under 2020 och en global randomiserad fas III-studie som jämför sotorasib med docetaxel (CodeBreaK 200) har börjat rekrytera.
Fas II-studien på kolorektalcancer förväntas genomgå dataavläsning under 2021.
Amgen enrollerar även till en fas Ib-studie där sex olika kombinationsbehandlingar utvärderas hos KRASG12C-muterade patienter med avancerad sjukdom (CodeBreaK 101). Därutöver har en randomiserad global bekräftande fas III-studie inom NSCLC initierats, CodeBreaK 200. Ytterligare information om CodeBreaK-programmet finns på codebreaktrials.com.
Om sotorasib, AMG 510
Sotorasib (AMG 510) är en first-in-class småmolekylhämmare som specifikt och irreversibelt binder till KRASG12C via den cysteinaminosyra som ersätter glycin när mutationen inträffar. KRASG12C blir på så vis låst i ett inaktivt GDP-bundet tillstånd (GDP = guanosine diphosphate, guanosindifosfat).
Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har givit AMG 510 orphan drug status avseende såväl NSCLC som metastaserad CRC (mCRC). FDA har även beviljat så kallad fast track designation för AMG 510 för behandling av patienter med tidigare behandlad metastaserande NSCLC med KRASG12C-mutation.
Det föreslagna substansnamnet (INN = International Nonproprietary Name) på AMG 510 är sotorasib.
För ytterligare information, vänligen kontakta:
Maria Eriksson Svensson, medicinsk chef, Amgen, tel: 076–109 94 40
