Dosering av nikotinsyra viktig för diabetespatient

Nikotinsyra är ett fettreglerande läkemedel som kan ha stor betydelse för patienter med diabetes typ 2. En ny avhandling från SLU, refererad i den vetenskapliga tidskriften Journal of Lipid Research, visar på att doseringen är av avgörande betydelse. En kontinuerlig tillförsel gör att effekten försvinner, medan en kraftfullt förbättrad effekt erhålls när nikotinsyra endast tillåts sammanfalla med födointag.

Sockersjuka (typ 2-diabetes) är en mycket allvarlig sjukdom som i dag drabbar hundratals miljoner människor. Mycket tyder på att inlagring av fett i skelett, muskulatur och lever, i stället för i fettväv, är en grundläggande orsak till varför insulin förlorar sin effekt (s k insulinresistens); en starkt bidragande faktor för att utveckla typ 2-diabetes. Hos sjuka individer läcker det fett ifrån fettväven i form av fria fettsyror, och bidrar till fettinlagringen i muskel och lever.

Nikotinsyra är ett läkemedel som ökar det goda och sänker det dåliga fettet i blodet och används för att minska risken för hjärtsjukdomar. På kort sikt kan nikotinsyra även sänka koncentrationen av fria fettsyror i blodet, genom att stänga av dess läckage från fettväven.

För att uppnå en önskad effekt på längre sikt och på så vis kunna hjälpa patienter måste två problem lösas: om nikotinsyra ges oavbrutet tappar den sin effekt (toleransutveckling) och försvinner det ur kroppen för snabbt, sker en mycket hastig och kraftig ökning av fria fettsyror i blodet; ett fenomen som kallas för rebound. I Tobias Kroons avhandling vid Sveriges lantbruksuniversitet (SLU) i Uppsala undersöks idén att en mer omfattande förståelse av förhållandet mellan farmakokinetik (hur blodhalter av läkemedel ändras över tid) och farmakodynamik (vad läkemedel har för effekter) i kombination med kunskap om den normala regleringen av ämnesomsättningen (metabolismen), kan användas för att motverka tolerans och rebound och möjliggöra nya effektiva läkemedelsbehandlingar. Arbetet utfördes i en tvärvetenskaplig utvecklingsmiljö vid AstraZeneca R&D Gothenburg.

Metabola konsekvenser av nikotinsyrainducerad fettsyresänkning bedömdes i en experimentell modell, den feta Zucker-råttan, som har en rubbad ämnesomsättning mycket lik den hos typ 2-diabetiker. En högteknologisk programmerbar minipump var kirurgiskt inopererad och möjliggjorde för skräddarsydda doseringsprofiler och fullständig kontroll över blodkoncentrationen av nikotinsyra.

Genom att lägga in resultaten i matematiska modeller kunde effekter från olika typer av doseringar förutsägas och användas för att förbättra doseringsprofilen. En enkel modell fungerade bra för korta behandlingsperioder medan en mer komplex modell behövdes för långvarig behandling. Detta avhandlingsarbete visar på det stora inflytande som doseringsprofilen av nikotinsyra har på metabol kontroll.

När koncentrationen av nikotinsyra hölls konstant, dygnet runt, skedde en fullständig återgång av fettsyrorna till ursprungsnivån, på grund av toleransutveckling. Vid en intermittent doseringsstrategi, när nikotinsyra tillfördes 12 timmar per dag, kvarstod en fettsyresänkande effekt, samt en förbättrad insulinkänslighet. För att uppnå en bestående effekt, kraftfull nog för att minska fettinlagring i muskel och lever, krävdes en samverkan mellan farmakologi och fysiologi.

Genom att låta ett optimerat doseringsprotokoll sammanfalla med födointag, i stället för fasta, upptäcktes en kraftigt reducerad fettinlagring i lever, samt en markant förbättrad metabol kontroll. Denna avhandling stödjer grundtanken om att farmakologiskt inducerad fettsyresänkning i samband med föda, kan vara ett effektivt sätt att reducera fettinlagring i vävnader med en ökad effekt av insulin och förbättrad ämnesomsättning.

Sammanfattningsvis har forskarna, i en djurexperimentell modell av metabol sjukdom, identifierat en doseringsprofil för nikotinsyra, och när det bör ges, som motverkar problemen med toleransutveckling och rebound och avsevärt förbättrar ämnesomsättningen. Arbetet visar på kraften hos ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt i en läkemedelsutvecklingsmiljö applicerat på en omfattande förståelse kring förhållandet mellan farmakokinetik och farmakodynamik i kombination med kunskap om den fysiologiska regleringen av ämnesomsättningen.

Artikeln:

http://www.jlr.org/content/58/1/31.abstract

Mer information:Tobias Kroon, tobias.kroon@astrazeneca.com tel 031-776 26 93

Johan Gabrielsson, professor, SLU, johan.gabrielsson@slu.se, tel 018-67 31 72