Datorsimuleringar klargör skillnaden mellan olika värktabletter – och visar vägen till nya.

Såhär i vintertider är förkylda och febriga barn och kollegor en vanlig syn. Många tar till receptfria läkemedel som Ipren, Treo eller Alvedon för att snabbt känna sig bättre. Men hur skiljer sig dessa läkemedel åt? Datorsimuleringar kan ge viktiga svar, visar ny studie.

Det finns en mängd receptfria febernedsättande läkemedel tillgängliga på apoteken och många av dem har aktiva substanser som skiljer sig åt. Trots att dessa verkar på samma målprotein i kroppen så skiljer sig effekten och bieffekterna åt. Ipren, Voltaren, Strefen och Treo skiljer sig exempelvis från Alvedon genom att de utöver en febernedsättande och smärtstillande funktion även är antiinflammatoriska. Alvedon i sin tur kan ge skador på levern medan Ipren, Voltaren, Strefen och Treo kopplas samman med bieffekter som magsår och andra problem i mag-tarmkanalen.
Dessa bieffekter tros bero på hur väl dessa läkemedel binder till de olika målproteinerna. Det finns nämligen två målproteiner som den här typen av läkemedel verkar på. Dessa proteiner kallas för cyclooxygenas-1 (COX-1) och cyclooxygenas-2 (COX-2) och bieffekterna verkar vara helt beroende av hur dessa läkemedel beter sig gentemot de två proteinerna.

- Trots att dessa läkemedel är så vanliga finns det mycket som vi ännu inte vet om dem, säger Yasmin Shamsudin Khan, doktorand i professor Johan Åqvist grupp vid Uppsala universitet.

I den aktuella studien gjorde forskarna datorsimuleringar av bland annat ibuprofen (som är den aktiva substansen i Ipren), diklofenak (Voltaren) och flurbiprofen (Strefen) för att försöka förstå hur och varför dessa läkemedel skiljer sig åt på en molekylär nivå.

Genom att simulera dessa små molekyler inuti målproteinet COX-1 fann de att det gick att förutsäga inte bara hur väl dessa läkemedel binder till proteinet, utan även hur vissa av dessa läkemedel påverkar proteinet så att de kan vara bundna till det under en mycket lång tid. Den starka bindningen i sin tur kan vara den bidragande orsaken till biologiska bieffekter som magsår och andra mag-tarmproblem.

- Från dessa simuleringar kan man få viktig information som på sikt kan leda till utvecklingen av mer effektiva läkemedel mot smärta, feber och inflammation, samtidigt som de har mindre bieffekter, säger Yasmin Shamsudin Khan.

Nästa steg är att förstå hur samma läkemedel fungerar i det andra målproteinet, COX-2. När man förstår hur och varför dessa läkemedel skiljer sig åt i funktion mellan de två proteinerna kommer man på ett tidigt stadium i läkemedelsutvecklingsprocessen att kunna bestämma sig för vilka egenskaper man vill ha i läkemedlet.

- Det blir ett nytt sätt att jobba på. Istället för att skapa en mängd nya molekyler på ett laboratorium för att sedan testa deras effektivitet kommer man att kunna designa dem i förväg så att de uppfyller dessa egenskaper. Sedan kommer man förstås att behöva testa dem på riktigt, i ett laboratorium, säger Yasmin Shamsudin Khan.

Referens (Editors choice): Yasmin Shamsudin Khan, Masoud Kazemi, Hugo Gutiérrez-de-Terán, and Johan Åqvist. Origin of the Enigmatic Stepwise Tight-Binding Inhibition of Cyclooxygenase-1. Biochemistry Article ASAP DOI: 10.1021/acs.biochem.5b01024
Länk: http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.biochem.5b01024

För mer information, kontakta Yasmin Shamsudin Khan, tel: 018-471 50 57, yasmin.khan@icm.uu.se eller Johan Åqvist, mobil: 070-425 04 04, johan.aqvist@icm.uu.se