Hämning av proteinet EZH2 kan begränsa multipelt myelom

I en studie som publiceras i tidskriften Oncotarget visar forskare från Uppsala universitet hur proteinet EZH2 medverkar i uppkomsten av cancerformen multipelt myelom, och att en hämning av EZH2 skulle kunna användas som en ny strategi för att behandla sjukdomen. Sjukdomen är idag obotlig och hittills har det varit svårt att utveckla bättre behandlingar.

Multipelt myelom är en form av blodcancer där immunceller växer på ett okontrollerat sätt i benmärgen. Dagens behandlingar kan förlänga överlevnaden för multipelt myelom-patienter men sjukdomen betraktas som obotlig. För att ta fram nya behandlingsstrategier behövs mer kunskap om vilka genetiska förändringar som orsakar multipelt myelom.

Forskare vid Uppsala universitet har tidigare visat att en ökad kemisk modifiering av proteiner i arvsmassan som reglerar geners aktivitet, så kallade histoner, kan utgöra en gemensam underliggande mekanism bakom utvecklingen av multipelt myelom. Forskarna studerade proteinet EZH2, som medverkar i den kemiska histonmodifieringen, och genom att behandla tumörceller med substanser som specifikt hämmade EZH2 kunde de minska tumörcellernas överlevnad.

I en ny studie har samma forskargrupp, ledd av professor Helena Jernberg Wiklund vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, identifierat en ny mekanism som kan förklara EZH2-proteinets roll i multipelt myelom. Forskarna undersökte aktiviteten hos ett stort antal gener i tumörceller som behandlades med en EZH2-hämmare och hittade fyra så kallade onkogener som var mindre aktiva.

– Onkogener är inblandade i uppkomsten av cancer på så sätt att en mutation gör onkogenen överaktiv, vilket leder till att en cancercell fortsätter att dela sig och inte dör, som är normalt när cellen inte fungerar som den ska. I vår studie identifierade vi fyra onkogener som hade lägre aktivitet i celler som behandlats med EZH2-hämmare jämfört med i kontrollceller. Alla fyra generna har sedan tidigare visat ett samband med uppkomsten av multipelt myelom. Detta bekräftar våra tidigare resultat att hämning av EZH2 skulle kunna vara ett sätt att behandla multipelt myelom, säger Helena Jernberg Wiklund.

Men forskarna var förbryllade över hur hämning av EZH2 kunde minska aktiviteten av onkogenerna. Den kemiska modifieringen av arvsmassan som utförs av EZH2 leder nämligen till att berörda gener blir mindre aktiva. Om man då hämmar EZH2 borde graden av kemisk modifiering minska, vilket i sin tur borde ge en högre aktivitet hos generna.

– Svaret är att det är andra genetiska faktorer inblandade, så kallade mikroRNA. I cellerna som behandlades med EZH2-hämmare hittade vi två mikroRNA-gener med förhöjd aktivitet och vi tror att onkogenerna regleras av dessa mikroRNA. Det som då händer är att när EZH2 hämmas minskar histonmodifieringen i området där mikroRNA-generna finns. Då ökar produktionen av mikroRNA:na vilket i sin tur minskar aktiviteten av onkogenerna. Detta är en helt ny mekanism för hur EZH2 fungerar, säger Helena Jernberg Wiklund.

Studien har genomförts i samarbete med forskare vid Karolinska institutet och i USA.

Mohammad Alzrigat et al, EZH2 inhibition in multiple myeloma downregulates myeloma associated oncogenes and upregulates microRNAs with potential tumor suppressor functions, Oncotarget, DOI: 10.18632/oncotarget.14378

För mer information:

Helena Jernberg Wiklund,

tel +46 18 4714812, helena.jernberg_wiklund@igp.uu.se

Forskarna bakom studien är knutna till SciLifeLab, ett nationellt center för molekylära biovetenskaper med fokus på forskning inom hälsa och miljö. Centret kombinerar teknisk expertis och avancerade instrument med ett brett kunnande inom translationell medicin och molekylär biovetenskap.