Mekanism identifierad bakom enzym kopplat till levercancer

För att förstå vad som gått fel vid cancer och öppna nya möjligheter till behandlingar är det viktigt att förstå molekylära mekanismer bakom vad som händer på cellnivå. Ny forskning, som nu publiceras i tidskriften Molecular Cell, visar detaljerad information om processen bakom att ett specifikt enzyms motor ”rusar” och skadar cellen vid levercancer.

Vår genetiska information är paketerad i mycket kompakta strukturer som kallas kromatin. På vilket sätt och hur väl detta kromatin är packat reglerar många livsnödvändiga processer som kräver tillgång till cellens genetiska material. ATP-beroende ”kromatinombyggare” (chromatin remodellers) är enzymer som är specialiserade på att förändra strukturen och paketeringen av kromatin.

Den aktuella studien, som letts av forskaren Sebastian Deindl, Uppsala universitet, och Simon Boulton, Francis Crick Institute, och deras team, kastar ljus på den molekylära mekanism som orsakar att ett sådant enzym, ALC1 (Amplified in Liver Cancer 1), ”slår av och på”. Detta enzym är involverat vid levercancer och flera andra cancerformer.

Den verksamma delen av ALC1 är, liksom i andra kromatinombyggande enzym, en ”motor” där ATP används som bränsle för att förflytta enzymet längs DNA-molekylen samt för att ompaketera kromatinet.

- Det speciella med just detta enzym är att det även har ett specifikt område, en ”macro domain”, som kan känna igen en typ av polymerer som ansamlas där DNA har skadats. Det är alltså involverat i att reparera skador i DNA, säger Laura Lehmann, en av forskarna i gruppen.

Genom att använda biofysiska tekniker som tydliggör ALC1:s övergripande form, kombinerat med avbildningstekniker på celler och levande celler, kunde forskarna kartlägga den molekylära mekanism som styrde ombyggnaden av enzymet via dess ”macro domain”. Forskarna visar att ”macro domain” består av en extra portion ”kromatinombyggare” placerat på ATP:as-motorn och att det fungerar genom att stänga av motorns aktivitet när den inte behövs.

- Den kan beskrivas som en molekylär broms som stänger av motorn när det inte finns några DNA-skador att laga. När skador finns binder ”macro domain” till polymerkedjorna vid skadan, vilket attraherar ALC1-enzymet till platsen och samtidigt förändrar dess form så att ”bromsen” lättar från motorn. Aktivt ALC1 tillgängliggör sedan det skadade DNA:t för reparationsprocesser, förklarar Sebastian Deinl,

Upptäckten ger en möjlig förklaring till att flera mutationer som kan kopplas till cancer hos människa kan innehålla ”avstängningsknappen” för enzymet ALC1.
Forskarna visar också att när sådana cancermutationer introducerades i experimenten observerades en hyperaktiv fullt ”påslagen” ATP-motor.

- En sådan okontrollerad aktivitet hos ALC1 när DNA inte är skadat kan förväntas ha allvarliga konsekvenser för cellen. På sikt kan en djupare förståelse av de mekanismer som reglerar ALC1:s aktivitet förhoppningsvis öppna möjligheter för nya behandlingsmetoder, säger Sebastian Deindl.

Forskningen har finansierats av Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, SciLifeLab, Europeiska forskningsrådet ERC, the Wellcome Trust, the UK Medical Research Council samt Cancer Research UK.

Se video där Sebastian Deindl berättar om sin forskning, eller besök forskargruppens webbplats.

Science for Life Laboratory (SciLifeLab) är ett nationellt center för molekylära biovetenskaper med fokus på forskning inom hälsa och miljö. Centret kombinerar teknisk expertis och avancerade instrument med ett brett kunnande inom translationell medicin och molekylär biovetenskap.

Referens: 

Mechanistic Insights into Autoinhibition of the Oncogenic Chromatin Remodeler ALC1
L. Lehmann, G. Hewitt, S. Aibara, A. Leitner, E. Marklund, S. Maslen, V. Maturi, Y. Chen, D. van der Spoel, M. Skehel, A. Moustakas, S. Boulton, and S. Deindl
Molecular Cell, Volume 68, Issue 5, December 7, 2017.

För mer information, kontakta: Sebastian Deindl, tel: 018 471 50 45, e-post: deindls@gmail.com