Ny forskningsstudie öppnar upp nya möjligheter för behandling av hjärnsjukdomar

Immunterapi är en behandling som visat sig vara effektiv mot flera svåra sjukdomar. Men för att behandla sjukdomar i hjärnan måste antikropparna först ta sig förbi den hindrande blod-hjärnbarriären. I en ny studie beskriver en forskargrupp vid Uppsala universitet hur de utvecklat en ny design av antikroppar som ökar upptaget av antikroppar i hjärnan nästan 100 gånger.

Immunterapi betyder behandling med antikroppar och är det snabbast växande fältet inom läkemedelsutveckling. Under de senaste åren har man med immunterapi mycket framgångsrikt lyckats behandla cancer och reumatism, och för flera andra sjukdomar ser resultaten från kliniska prövningar mycket lovande ut. Antikroppar är unika då de kan anpassas att binda starkt till nästan vilket sjukdomsalstrande protein som helst. Det finns med andra ord stora möjligheter för nya antikroppsbaserade läkemedel.

Problemet med immunterapi för sjukdomar som drabbar hjärnan, är att hjärnan är skyddad av ett lager av tätt ihopsittande celler som kallas blod-hjärnbarriären. Blod-hjärnbarriären hindrar effektivt stora molekyler som till exempel antikroppar att passera från blodcirkulationen in till hjärnan. Immunterapi för exempelvis Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom som drabbar hjärnan samt för cancertumörer i hjärnan har därför varit svårt.

Man har länge känt till att vissa stora proteiner aktivt transporteras över blod-hjärnbarriären. Bland dessa finns ett protein som heter transferrin, vars främsta uppgift är att binda upp järn i blodet och sedan transportera det till hjärnan. Forskargruppen bakom den nya studien har utnyttjat denna process och modifierat de antikroppar de vill transportera in till hjärnan med komponenter som binder till transferrinreceptorn. Receptorn kommer då, likt en trojansk häst, att transportera antikropparna in i hjärnan. För att göra denna process så effektiv som möjligt har det visat sig vara viktigt hur många modifieringar man tillför sin antikropp och var på antikroppen de placeras.

- Vi har placerat dem så att varje antikropp endast kan binda med en modifiering i taget trots att den är modifierad på två ställen. Vår design dubblerar således chansen att en antikropp binder till transferrinreceptorn jämfört med om man bara har en modifiering. Vi har lyckats öka mängden antikroppar i hjärnan nästan 100 gånger, vilket är den största förbättringen av upptag som hittills har påvisats, säger Greta Hultqvist, forskare vid institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap vid Uppsala universitet.

För att testa det nya formatet har forskarna använt det på en antikropp som binder till ett protein som är involverat i sjukdomsförloppet vid Alzheimers sjukdom. Utan modifieringen kunde de endast detektera mycket små mängder antikropp i hjärnan på en musmodell av Alzheimers sjukdom, medan de kunde detektera höga nivåer av den modifierade antikroppen i samma möss.

- I ett längre perspektiv är det sannolikt att det nya formatet kan användas för att effektivt behandla inte bara Alzheimers sjukdom, utan även andra sjukdomar som drabbar hjärnan, säger Dag Sehlin, forskare vid institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap vid Uppsala universitet.

För mer information, kontakta: Greta Hultqvist, e-post: greta.hultqvist@pubcare.uu.se, tel: 070-225 35 22

Greta Hultqvist, Stina Syvänen, Xiaotian T Fang, Lars Lannfelt & Dag Sehlin (2016) Bivalent Brain Shuttle Increases Antibody Uptake by Monovalent Binding to the Transferrin Receptor, Theranostics