Europeiska kommissionen har godkänt den första PD-1 immuncheckpointhämmare i Europa som visat förlängd överlevnad för patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp som fått tidigare behandling

• Den första immunonkologiska behandlingen som godkänts i Europa för behandling av lungcancer och det första stora behandlingsframsteget inom detta område under mer än ett decennium (1).
• Godkännandet baseras på studien CheckMate -017 som visade 41% minskad risk för dödsfall vid behandling med nivolumab jämfört med docetaxel samt nästan dubbelt så hög överlevnad efter ett år jämfört med kemoterapi (42% jämfört med 24%). Godkännandet baseras även på data från CheckMate -063 (2).
• Säkerhetsprofilen för nivolumab är jämförbar med resultat från tidigare studier. (2)

Bristol-Myers Squibb meddelar att den Europeiska kommissionen har godkänt Nivolumab BMS för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) av skivepiteltyp efter tidigare behandling med kemoterapi (2). Godkännandet är det första stora framsteget inom EU under mer än ett decennium för behandling av icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp (1). Nivolumab är den första och enda PD-1 immuncheckpointhämmare som visar överlevnad (OS) för patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp som fått tidigare behandling (1). Godkännandet innebär att nivolumab får marknadsföras i alla 28 medlemsstater inom EU.

– Europeiska kommissionens godkännande av nivolumab innebär att patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp för första gången på drygt tio år får tillgång till en ny behandling i Europa. Bristol-Myers Squibb vill ge patienter som lever med avancerad cancer bättre möjlighet till överlevnad samt ökad livskvalitet. Vi strävar efter att så snabbt som möjligt utveckla nya behandlingsmöjligheter som kan hjälpa oss att nå dessa mål, säger Annette Alaeus, Medicinsk direktör, Bristol-Myers Squibb Sverige.

Godkännandet baseras på data från de två studierna CheckMate -017 och CheckMate -063. I fas III-studien CheckMate -017 visade nivolumab signifikant förbättrad klinisk nytta avseende alla effektmått jämfört med docetaxel, dagens standardbehandling. Nyttan med nivolumab observerades oavsett patienternas PD-L1- (programmed death ligand-1) status (2), inklusive 41% minskad risk för död (3), signifikant förbättrad ett-årsöverlevnad där 42% ska jämföras med 24% för docetaxel samt överlägset varaktigt hämmande av tumörtillväxt (2). I fas II-studien CheckMate -063 var förväntad ett-årsöverlevnad 41% och medianöverlevnaden 8,2 månader vid behandling med nivolumab (2). Säkerhetsprofilen för nivolumab var jämförbar med tidigare studieresultat, samt studien CheckMate-017, och gynnsam jämfört med docetaxel.

Varje år får drygt 3 800 personer diagnosen lungcancer i Sverige. Det är därmed den femte vanligaste cancerformen i Sverige. I Europa ökar antalet patienter som får diagnosen samt dör till följd av sjukdomen, och för närvarande står lungcancer för 20% av alla dödsfall i cancer i Europa (4). Icke-småcellig lungcancer är en av de vanligaste typerna av sjukdomen och står för cirka 85 procent av alla lungcancerfall (5). 25-30 % av alla lungcancerfall utgörs av icke-små cellig lungcancer av skivepiteltyp (6). För patienter med icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp där sjukdomen har återkommit eller progredierat efter tidigare behandling med kemoterapi finns det begränsade behandlingsmöjligheter och prognosen är inte god, med en global femårs-överlevnad på cirka 2% (7).

Om CheckMate -017 och CheckMate -063

Den Europeiska kommissionens godkännande baseras på data från två studier (fas III-studien CheckMate -017 och fas II-studien CheckMate -063). I båda studierna behandlades patienterna med nivolumab 3 mg/kg varannan vecka, vilket har varit en vältolererad dos genom hela det kliniska prövningsprogrammet för nivolumab i fas III för behandling av olika tumörtyper (2).

CheckMate -017 är en öppen, randomiserad, klinisk fas III-studie där patienter som behandlats med nivolumab 3mg/kg intravenöst under 60 minuter varannan vecka har jämförts med patienter som fått dagens standardbehandling docetaxel 75 mg/m (2) intravenöst var tredje vecka. Patienterna i studien hade avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp där sjukdomen hade progredierat under eller efter tidigare behandling med platinabaserad kemoterapi (2).

Studiens primära effektmått var totalöverlevnad (OS). Sekundära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) och varaktig respons (ORR) (2). Studien inkluderade patienter oavsett PD-L1 status (2). Resultaten från CheckMate -017 visar att nivolumab minskar risken för dödsfall med 41% (4),där nivolumab vid tidpunkten 1 år visade en överlevnad på 42% (42.1% [95% KI: 33.7, 50.3]) jämfört med 24% (23.7% [95% KI: 16.9, 31.1]) för docetaxel (HR 0.59, 96.8% KI: 0.43, 0.81; p=0.0002) (2). Mediantid för överlevnad var 9,2 månader vid behandling med nivolumab jämfört med 6 månader vid behandling med docetaxel. (2) Nivolumab visar också konsekventa, statistiskt signifikanta och kliniskt betydelsefulla förbättringar vid jämförelse av de sekundära effektmåtten, varaktig respons och progressionsfri överlevnad, jämfört med docetaxel vid behandling av patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp som fått tidigare behandling Överlevnadsnyttan sågs oberoende av PD-L1 uttryck i alla fördefinierade nivåer av PD-L1 uttryck (1%, 5% och 10%) (2).

Säkerhetsprofilen för nivolumab i CheckMate -017 överensstämde med tidigare studieresultat och var gynnsam i jämförelse med docetaxel (2). Behandlingsrelaterade biverkningar (AEs) förekom mer sällan i gruppen som fick nivolumab (alla grader 58%; grad 3–4 6,9%; ingen grad 5 händelser) jämfört med docetaxel (alla grader 86%; grad 3–4 55%; grad 5 2,3%), inklusive både hematologisk och icke-hematologisk toxicitet (2). Utsättning av behandling på grund av behandlingsrelaterade biverkningar var mindre frekvent i gruppen som fick nivolumab (3,1%) jämfört med docetaxel (10,1%). Pneumonit, en typ av lunginflammation, var den vanligaste behandlingsrelaterade allvarliga biverkan (1,5 %) som ledde till utsättning av behandling i nivolumab-armen och perifer neuropati (3.1%) i docetaxel-armen (2).

Resultaten från CheckMate -017 publicerades nyligen i den vetenskapliga tidningen The New England Journal of Medicine. Den redovisades också vid en muntlig presentation på den årliga cancerkongressen American Society of Clinical Oncology Annual (ASCO) i maj 2015.

CheckMate -063 är en enarmad, öppen fas II-studie som inkluderar patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp där sjukdomen hade progredierat efter två eller fler tidigare behandlingar (2). I studien bekräftades den objektiva svarsfrekvensen av en oberoende radiologisk granskningskommitté. Studiens primära effektmått var 14,5% (95% KI: 8.47, 22.2) med en förväntad ett-årsöverlevnad på 41% och medianöverlevnad 8,2 månader (95% KI: 6,05, 10,9) (2). I CheckMate -063 överensstämde säkerhetsprofilen för nivolumab med tidigare kliniska studier och hanterades i allmänhet med hjälp av etablerade säkerhetsalgoritmer (2).

Om nivolumab

Bristol-Myers Squibb skickade in två separata registreringsansökningar för nivolumab - en för behandling av avancerat melanom under produktnamnet Opdivo och en för behandling av icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp under produktnamnet Nivolumab BMS. Syftet med att skicka in två registreringsansökningar var att påskynda tillgängligheten av nivolumab inom båda indikationerna och därmed fortare kunna tillhandahålla nya behandlingsalternativ för sjukvårdspersonal. Målet är att dessa två marknadsgodkännande ska ”slås samman” till ett gemensamt godkännande under produktnamnet Opdivo mot slutet av 2015.

Bristol-Myers Squibb har ett brett, globalt utvecklingsprogram bestående av mer än 50 studier för att studera nivolumab på flera olika tumörtyper – som monoterapi eller i kombination med andra behandlingar – i vilka mer än 8 000 patienter har rekryterats världen över.

Den 4 juli 2014 blev nivolumab den första PD1-immuncheckpointhämmaren i världen som fick myndighetsgodkännande när Ono Pharmaceutical Co. meddelade att de fått tillverknings- och försäljningsgodkännande i Japan för behandling av patienter med icke-resektabelt melanom. Den 22 december 2014 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten (U.S. Food and Drug Administration, FDA) för första gången nivolumab för behandling av patienter med icke-resektabelt eller metastaserande melanom som progredierat efter behandling med Yervoy (ipilimumab) och, om patienterna var BRAF V600-mutationspositiva, en BRAF-hämmare. Den 4 mars 2015 fick nivolumab sitt andra FDA-godkännande för behandling av patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp (NSCLC) med progress under eller efter platinabaserad kemoterapi. Den 19 juni 2015 meddelade den Europeiska kommissionen att de godkänt nivolumab, för behandling av vuxna patienter med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom, oavsett BRAF mutationsstatus.

Om lungcancer

Lungcancer är en av de främsta orsakerna till cancerrelaterade dödsfall i världen och enligt Världshälsoorganisationen (WHO) dör drygt 1,5 miljoner till följd av denna sjukdom varje år (8). Icke-småcellig lungcancer är en av de vanligaste typerna av sjukdomen och står för cirka 85 procent av fallen (5). Varje år får drygt 3 800 personer diagnosen lungcancer i Sverige. Det är därmed den femte vanligaste cancerformen i Sverige.

Överlevnaden varierar beroende på stadium, typ av cancer samt när den diagnostiseras. Merparten av patienterna som diagnostiseras med icke-små cellig lungcancer har en utvecklad sjukdom i senare (avancerat) stadium (9). För icke-småcellig lungcancer i stadium I är den femåriga överlevnaden mellan 47 till 50 procent, medan den femåriga överlevnaden för patienter i stadium IV endast är två procent sett ur ett globalt perspektiv (7).

Lungcancer är den cancersjukdom som har störst ekonomisk påverkan inom den europeiska unionen (EU) och den beräknande kostnaden är 18,8 biljoner euro, motsvarande 15 procent av alla cancerrelaterade kostnader (10).

Om immunonkologi på Bristol-Myers Squibb

Kirurgi, strålning, cellgiftsbehandling och målinriktade behandlingar har varit de huvudsakliga cancerbehandlingarna under flera decennier, men långtidsöverlevnad och god livskvalitet har varit svårt att uppnå för många patienter med avancerad sjukdom.

För att möta det medicinska behovet tar Bristol-Myers Squibb ledningen inom utvecklingen av immunonkologi, ett innovativt område inom cancerforskning och behandling. Immunonkologi omfattar läkemedel vars primära mekanism är att verka genom kroppens immunförsvar för att bekämpa cancern. Företaget studerar olika substanser och immunterapeutiska tillvägagångssätt för patienter med olika typer av cancer. Detta inkluderar studier på kombinationer av immunonkologiska substanser med olika målinriktning och som påverkar olika komplementära signalvägar för behandling av cancer.

Bristol-Myers Squibbs ambition är att vidareutveckla kunskapen kring immunonkologi, med målet att förändra både den förväntade överlevnaden och förbättra patienternas levnadsstandard.

Om samarbetet mellan Bristol-Myers Squibb och Ono Pharmaceutical Collaboration

2011 utökade Bristol-Myers Squibb, genom ett samarbetsavtal med Ono Pharmaceutical, företagets rättigheter att utveckla och marknadsföra nivolumab globalt, utom i Japan, Sydkorea och Taiwan där Ono behöll alla rättigheter till preparatet. Den 23 juli 2014 utökade Bristol-Myers Squibb och Ono Pharmaceutical ytterligare företagens strategiska samarbetsavtal för att tillsammans utveckla och marknadsföra ett flertal immunterapier – som enda verksamma medel och som kombinationsregimer – för patienter med cancer i Japan, Sydkorea och Taiwan.

Referenser

1. Datamonitor Healthcare. Non-Small Cell Lung Cancer Marketed Drugs. Accessed on July 8, 2015.
2. Nivolumab BMS SMPC. As of May 14, 2015.
3. J. Brahmer et al. “Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer.” N Engl J Med 2015; 373:123-135
4. Cancer Research UK Website. “Lung Cancer Mortality Statistics.” Available at: http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/lung-cancer/mortality#heading-Three. Accessed July 8, 2015.
5. European Society of Medical Oncology Website. “Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Guide for Patients.” Available at: http://www.esmo.org/content/download/7252/143219/file/EN-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-Guide-for-Patients.pdf Accessed July 8, 2015.
6. American Cancer Society Website. “Lung Cancer (Non-Small Cell)” Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003115-pdf.pdf. Accessed July 8, 2015.
7. Rami-Porta, R., et al. “The Revised TNM Staging System for Lung Cancer.” Ann Thorac Cardiovasc Surg 2009;15(1):4-9.
8. World Health Organization Website. “Cancer.” Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/. Accessed July 8, 2015.
9. Cancer Research UK Website. “Lung Cancer Survival Statistics.” Available at: http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/lung-cancer/survival#ref-3. Accessed on July 9, 2015.
10. Luengo-Fernandez, Ramon et al. Economic burden of cancer across the European Union: a population-based cost analysis. The Lancet Oncology, Volume 14, Issue 12, 1165 – 1174.