Ocrelizumab visar som första läkemedel positiva resultat i fas III både vid primär progressiv multipel skleros och vid multipel skleros med skov

Studieresultat som presenterades som en av huvudnyheterna på den europeiska MS-kongressen ECTRIMS den 7-10 oktober i Barcelona, ger nytt hopp för patienter med primär progressiv multipel skleros (MS), en svårbehandlad form av sjukdomen. Ocrelizumab är det första läkemedlet som visar signifikant effekt hos patienter med primär progressiv MS i en stor fas III studie. Vid denna form av MS saknas det idag godkända behandlingar. Under ECTRIMS presenterades samtidigt resultat där ocrelizumab, i två fas III studier, visar signifikant bättre effekt än standardbehandling med interferon beta-1a (Rebif) på patienter med skov, den vanligaste formen av MS.

Roche presenterar data från tre positiva fas-III studier med ocrelizumab på patienter med multipel skleros (MS). Resultaten från två identiska studier (OPERA I och OPERA II) på patienter med MS med skov, en form som cirka 85 procent av patienterna har vid tiden för diagnos, visar att ocrelizumab är signifikant bättre än standardbehandling med interferon beta-1a (Rebif) på tre viktiga indikatorer på sjukdomsaktivitet efter två års behandling.

– Dessa resultat är av stor betydelse för patienter med MS. Trots att vi de senaste åren fått flera nya behandlingar för att bromsa sjukdomsförloppet hos patienter med skovformad MS finns det ett stort behov av nya behandlingar som kan kombinera effektivitet med en acceptabel biverknings- och säkerhetsprofil vilket är en utmaning med dagens alternativ, säger Tomas Olsson, professor i neurologi vid Karolinska Universitetssjukhuset i Solna och svensk huvudprövare i OPERA.

I ytterligare en studie (ORATORIO) på patienter med primär progressiv MS, en form som karaktäriseras av en fortlöpande försämring av neurologiska symptom redan från sjukdomsdebuten, visade ocrelizumab en signifikant minskad risk för kvarstående funktionsförsämring under minst 12 veckor (primärt effektmått) och även under 24 veckor (sekundärt effektmått) jämfört med placebogruppen. Dessutom kunde man i studien visa effekt på flera andra sekundära effektmått, såsom minskad tid som krävs för att kunna gå en sträcka på 25 fot (ca 8 meter), minskad volym av kroniska inflammatoriska hjärnlesioner och en minskning av förlust av hjärnvolym.

– De här resultaten är mycket positiva. Vi har i dagsläget ingen godkänd behandling för personer med primär progressiv MS och jag tror att ocrelizumab kan få en stor betydelse för många personer med denna typ av MS, säger professor Tomas Olsson.

– Resultaten från dessa tre fas-III studier har potential att förändra behandlingen av MS. Ocrelizumab är det första läkemedlet som visat en signifikant minskad risk för funktionsförsämring vid både MS med skov och vid primär progressiv MS. Vid primär progressiv MS saknas idag godkända behandlingar, säger Margareta Olsson Birgersson, medicinsk direktör, Roche AB, Sverige.

Roche kommer att ansöka om marknadsföringstillstånd för ocrelizumab vid MS med skov och vid primär progressiv MS. Data från studierna OPERA I, OPERA II och ORATORIO kommer att skickas in till globala regulatoriska myndigheter tidigt under 2016.

Om OPERA I och OPERA II studierna vid MS med skov
Resultat från OPERA I och OPERA II presenterades den 9 oktober 2015 av professor Stephen Hauser, M.D., global huvudprövare för OPERA-studierna och verksam vid University of California San Francisco School of Medicine, (Abstract #246, 14:40 - 14:52 CET).

OPERA I och OPERA II är två internationella multicenter, dubbelblinda, fas-III studier omfattande 1 656 patienter med MS med skov, dvs både patienter med skovvis förlöpande MS och patienter med s.k. sekundärprogressiv MS med skovaktivitet. Tre svenska sjukhus har deltagit; Karolinska Universitetssjukhuset i Solna och Huddinge, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och Norrlands universitetssjukhus i Umeå. Syftet med OPERA-studierna var att mäta effekt och säkerhet vid behandling med ocrelizumab (600 mg infusionsbehandling var 6:e månad) i jämförelse med interferon beta-1a ((Rebif), 44 µg subkutan injektion tre gånger per vecka) (1).

I både OPERA I och OPERA II minskade ocrelizumab signifikant den årliga skovfrekvensen (annualised relapse rate – ARR) med nästan 50 procent efter två års behandling jämfört med interferon beta-1a, i respektive studie. Dessutom kunde man i studierna visa effekt på flera sekundära effektmått; ocrelizumab minskade signifikant risken för kvarstående funktionsförsämring mätt med EDSS (Expanded Disability Status Scale) under minst 12 respektive 24 veckor med cirka 40 procent jämfört med interferon beta-1a i en i förväg bestämd poolad analys av de två studierna (p=0,0006 och p=0,0025). Behandling med ocrelizumab gav också en signifikant minskning av antalet akuta inflammatoriska områden i hjärnan (totala antalet kontrastladdande lesioner (T1) mätt med magnetkamera (MRT) efter 24, 48 respektive 96 veckors behandling med mer än 90 procent och minskade uppkomsten av kroniska inflammatoriska lesioner (T2- lesioner) efter 24, 48 respektive 96 veckors behandling med cirka 80 procent jämfört med interferon beta-1a.

Resultaten från OPERA-studierna visade:

• 46 procent minskning (OPERA I) respektive 47 procent minskning (OPERA II) i årlig skovfrekvens (ARR) jämfört med interferon beta-1a under den två år långa behandlingsperioden (p<0,0001 och p<0,0001).

• 43 procent riskreduktion (OPERA I) respektive 37 procent riskreduktion (OPERA II) i funktionsförsämring som kvarstått under minst 12 veckor jämfört med interferon beta-1a (p=0,0139 och p=0,0169).
• 43 procent riskreduktion (OPERA I) respektive 37 procent riskreduktion (OPERA II) i funktionsförsämring som kvarstått under minst 24 veckor jämfört med interferon beta-1a (p=0,0278 och p=0,0370).
• 94 procent (OPERA I) respektive 95 procent (OPERA II) minskning av totala antalet T1 kontrastladdande lesioner jämfört med interferon beta-1a (p<0,0001 och p<0,0001).
• 77 procent minskning (OPERA I) respektive 83 procent minskning (OPERA II) av totala antalet nya och/eller förstorade T2-lesioner jämfört med interferon beta-1a (p<0,0001 och p<0,0001).

Sammantaget var andelen patienter med biverkningar i ocrelizumab-gruppen jämförbar med interferon beta-1a gruppen i en poolad analys av de båda studierna (83,3% i respektive behandlingsgrupp). Den vanligaste biverkan i ocrelizumab-gruppen var infusionsrelaterade reaktioner (34,3% av patienterna som fick ocrelizumab upplevde minst en infusionsrelaterad reaktion jämfört med 9,7 procent av patienterna i interferon beta-1a gruppen). Andelen patienter i ocrelizumab-gruppen med allvarliga biverkningar, inklusive allvarliga infektioner, var också jämförbar med interferon beta-1a (6,9% respektive 8,7%).

Om ORATORIO-studien vid primär progressiv MS
Resultat från ORATORIO-studien presenterades under sessionen ”Late Breaking News” av professor Xavier Montalban, M.D., Ph.D., global huvudprövare för ORATORIO-studien verksam vid universitetssjukhuset i Vall d’Hebron, Barcelona, Spanien, lördagen den 10 oktober (Abstract #2368, 8:52-9:03 CET).

ORATORIO är en internationell multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie som omfattar 732 personer med primär progressiv MS med syfte att mäta effekt och säkerhet vid behandling med ocrelizumab. Patienterna lottades till att få intravenös infusion med antingen placebo eller 600 mg ocrelizumab var 6:e månad (givet som två intravenösa infusioner om vardera 300 mg med två veckors mellanrum) (2).

Till skillnad från OPERA I och OPERA II studierna, i vilka den blindade behandlingsperioden var två år, fortsatte ORATORIO-studien att vara blindad tills dess att alla patienter fått minst 120 veckors behandling med ocrelizumab eller placebo och tills dess att ett antal fördefinerade händelser CDP (confirmed disability progression) i form av kvarstående funktionsförsämring uppnåddes i studien.

ORATORIO-studien uppnådde sitt primära effektmått, och visar att behandling med ocrelizumab signifikant minskar risken för kvarstående funktionsförsämring under minst 12 veckor med 24 procent jämfört med placebo, mätt med EDSS (p=0,0321). Ocrelizumab var även signifikant bättre än placebo på att minska risken för funktionsförsämring som kvarstod under minst 24 veckor med 25 procent (p=0,0365) samt den tid som krävs för att kunna gå en sträcka på 25 fot (ca 8 meter) med 29 procent efter 120 veckors behandling. (p=0,0404). Ocrelizumab minskade volymen av T2 lesioner med 3,4 procent, jämfört med placebogruppen, där volymen T2 lesioner istället ökade med 7,4 procent (p<0,0001) under behandlingstiden om 120 veckor. Ocrelizumab minskade volymsförlusten av hjärnvävnad med 17,5 procent jämfört med placebo under de 120 veckor som behandlingen pågick (p=0,0206).

Andelen patienter med biverkningar i ocrelizumab-gruppen var jämförbar med placebogruppen (95,1 procent jämfört med 90,0 procent). Den vanligaste biverkningen i ocrelizumab-gruppen var infusionsrelaterade reaktioner (39,9% jämfört med 25,5% för placebo). Andelen patienter i ocrelizumab-gruppen med allvarliga biverkningar, inklusive allvarliga infektioner, var också jämförbar med placebo (20,4% jämfört med 22,2%).

Om ocrelizumab
Ocrelizumab är en humaniserad monoklonal antikropp utvecklad för att specifikt rikta sig mot CD20-positiva B-celler.På senare år har man kunnat visa att B-celler har en nyckelroll i den inflammationsprocess som uppstår vid multipel skleros. CD20 är ett protein som finns på ytan på vissa av kroppens B-celler och har visat sig spela en viktig roll för uppkomst av skador på myelin och axoner. Dessa skador kan leda till funktionsnedsättning hos personer med MS. Prekliniska studier visar att ocrelizumab angriper och minskar antalet CD20 positiva B-celler. Däremot påverkar ocrelizumab inte stamceller eller plasmaceller vilket betyder att viktiga funktioner i immunförsvaret bevaras. Fas III programmet för ocrelizumab omfattar tre studier: OPERA I, OPERA II och ORATORIO.

Om multipel skleros
Multipel skleros (MS) är en kronisk sjukdom som inte kan botas och som drabbar uppskattningsvis 2,3 miljoner människor runt om i världen (3, 4).I Sverige lever omkring 18 000 personer med MS. Sjukdomen är vanligare i Sverige jämfört med många andra länder i världen. Kvinnor insjuknar dubbelt så ofta som män.

MS uppstår när immunförsvaret angriper det skyddande fettinnehållande lagret, myelinet, som omger nervtrådarna (axonerna) i hjärnan, ryggmärgen och synnerverna och orsakar en inflammation. Detta kan orsaka en mängd olika symptom som t ex muskelsvaghet, extrem trötthet (fatigue) och synrubbningar vilket ibland även kan leda till kvarstående funktionsnedsättning (5, 6, 7). De flesta som drabbas av MS får sina första symptom mellan 20-40 års ålder, vilket gör sjukdomen till den största (icke-trauma relaterade) orsaken till funktionsnedsättning hos unga vuxna (8).

MS med skov är den vanligaste formen av sjukdomen. Sjukdomsaktivitet och försämring kan inträffa även hos patienter som inte har uppenbara symptom, trots pågående behandling för MS. Primär progressiv MS är en form av sjukdomen utan inledande skov som karaktäriseras av fortlöpande försämring av symptom (9). Uppskattningsvis en av tio patienter med MS har den primär progressiv formen av sjukdomen. Vid primär progressiv MS saknas idag godkända läkemedel.

För mer information
Tomas Olsson, professor, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 070-21 35 98, tomas.olsson@ki.se
Margareta Olsson Birgersson, medicinsk direktör, Roche, 70-568 75 22, margareta.olsson_birgersson@roche.com
Tommy Ringart, kommunikationschef, Roche, 070 562 11 40, tommy.ringart@roche.com

Referenser
1. F. Hoffmann-La Roche. ClinicalTrials.gov NCT01247324 and NCT01412333. National Library of Medicine. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01247324 and https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01412333.
2. F. Hoffmann-La Roche. ClinicalTrials.gov NCT01194570. National Library of Medicine. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01194570.
3. Multiple Sclerosis International Federation. (2013). Atlas of MS 2013. Available at: http://www.msif.org/about-us/advocacy/atlas/.
4. National Institutes of Health-National Institute of Neurological Disorders and Stroke. (2015). Multiple Sclerosis: Hope Through Research. Available at: http://www.ninds.nih.gov/disorders/multiple_sclerosis/detail_multiple_sclerosis.htm#280373215.
5. Ziemssen T. (2005). Modulating processes within the central nervous system is central to therapeutic control of multiple sclerosis. J Neurol, 252(Suppl 5), v38-v45.
6. Hauser S.L. et al. (2012). Multiple sclerosis and other demyelinating diseases. In Harrison’s Principles of Internal Medicine (pp.3395-3409). New York, NY: McGraw Hill Medical.
7. Hadjimichael O. et al. (2007). Persistent pain and uncomfortable sensations in persons with multiple sclerosis. Pain, 127(1-2), 35-41.
8. Multiple Sclerosis International Federation. What is MS? Available at http://www.msif.org/about-ms/what-is-ms/. Last accessed January 2015.
9. MS International Federation. Types of MS. Available at: http://www.msif.org/about-ms/types-of-ms/

Om Roche inom neurovetenskap
Neurovetenskap är ett område i fokus för forskning och utveckling på Roche. Företagets mål är att utveckla behandlingsalternativ som baseras på centrala nervsystemets biologi för att kunna förbättra livet för människor med kroniska och allvarliga sjukdomar. Roche har mer än ett dussin läkemedel under klinisk utveckling inom sjukdomar som multipel skleros, Alzheimer’s sjukdom, spinal muskelatrofi, Parkinson’s sjukdom, Down’s syndrom och autism.