Sanofi presenterar positiva resultat för kolesterolsänkaren alirocumab

Alirocumab är en fullt human monoklonal antikropp som blockerar PCSK9, ett protein som ökar det så kallade onda LDL-kolesterolet i blodet. Nya data från fyra fas 3-studier gjorda på totalt 3 799 patienter med förhöjda kolesterolvärden – hyperkolesterolemi – visar att alirocumab, som tillägg till standardbehandling, gav avsevärda minskningar av LDL-kolesterol. Alirocumab ökar antalet LDL-receptorer på levercellernas yta, vilket leder till sänkta nivåer av LDL-kolesterol. Alirocumab ger därmed nytt hopp till patienter med svårbehandlade kolesterolrubbningar och hög risk för hjärtinfarkt.

I COMBO II studerades 720 patienter med hög risk för kardiovaskulära händelser där behandling med kolesterolsänkande medel inte gett tillräcklig effekt. Alirocumab jämfördes med ezetimib, ett läkemedel som minskar upptaget av kolesterol i tarmen. Efter ett års behandling sågs en halvering av LDL-kolesterolnivåerna hos de patienter som behandlades med alirocumab i jämförelse med 18 procents minskning med ezetimib. Behandlingsmålen för LDL-kolesterol nåddes av 77 procent av patienterna i alirocumab-gruppen.

I två av studierna, ODYSSEY FH I och FH II, ingick 738 patienter med den ärftliga sjukdomen familjär hyperkolesterolemi (FH), ett tillstånd som ofta leder till tidigt insjuknande i hjärtinfarkt. Vid studiens början hade patienterna LDL-kolesterolvärden som översteg behandlingsmålen trots högsta tolererade dos av standardbehandling med statiner och oftast också ezetimib. Efter ett års behandling med alirocumab eller placebo sågs en statistiskt säkerställd minskning av LDL-kolesterol med cirka 50 procent med alirocumab i jämförelse med lätt ökade nivåer i den placebobehandlade kontrollgruppen. 72 (FH I) respektive 81 procent (FH II) av alirocumab-patienterna nådde de prespecificerade behandlingsmålen för LDL-kolesterol.

En prespecificerad interrimsrapport från den pågående ODYSSEY LONG TERM SAFETY omfattande 2 341 patienter med hög eller mycket hög kardiovaskulär risk, med eller utan familjär hyperkolesterolemi, har också presenterats. Även i denna studie har patienterna maximal tolererad kolesterolsänkande behandling. Efter ett års behandling sågs 57 procents sänkning av LDL-kolesterol i behandlingsgruppen och en 4 procents ökning i placebogruppen. Behandlingsmålen för LDL-kolesterol nåddes av 81 procent av de patienter som gavs alirocumab i jämförelse med 9 procent av patienterna i placebogruppen.

I en säkerhetsanalys noterades färre fall av hjärtkärlkomplikationer (hjärtdöd, hjärtinfarkt, stroke och kärlkramp) hos de alirocumab-behandlade patienterna (1,4 %) jämfört med de som fick placebo
(3 %). Denna skillnad var statistiskt säkerställd men analysen var inte prespecificerad. I den pågående ODYSSEY OUTCOME-studien omfattande 18 000 patienter utvärderas för närvarande alirocumabs effekt på hjärtkärlkomplikationer hos patienter med mycket hög risk.

I de presenterade studierna har inga betydelsefulla biverkningsproblem rapporterats.

Medicinskt behov av förbättrad behandling
Trots behandling med befintliga kolesterolsänkande läkemedel uppskattas att 66 procent av alla vuxna i USA inte uppnår sina målvärden för LDL-kolesterol (18). I Sverige är motsvarande andel 69 procent ett år efter en hjärtinfarkt (19). Det finns därför ett stort behov av en mer effektiv kolesterolsänkande behandling till högriskpatienter med dåligt kontrollerade LDL-kolesterolvärden (16-17).

Familiär hyperkolesterolemi (FH)
FH är en ärftlig och potentiellt dödlig sjukdom som leder till förhöjt LDL-kolesterol från födseln. Fler än 25 000 svenskar kan bära på den livshotande sjukdomen – en majoritet utan att veta om det. Sannolikheten att FH förs över från förälder till barn är 50 procent. Redan vid 20 års ålder uppvisar personer med obehandlad FH kärlförändringar och det är inte ovanligt att personer med FH drabbas av hjärtinfarkt redan vid 40 års ålder, enligt patientorganisationen FH Sverige. 

Personer med FH löper ca 20 gånger så stor risk att drabbas av allvarlig hjärt-kärlsjukdom före 50 års ålder jämfört med normalbefolkningen (20).

I en av FH-studierna har patienter från Sahlgrenska Sjukhuset i Göteborg och Stockholm Heart Center ingått.

-  Kolersterolsänkande behandling är en av hörnstenarna vid förebyggande behandling till personer med ökad risk för hjärtkärlsjukdom. Individer med den ärvda formen av hyperkolesterolemi löper dessutom en mycket stor risk utan behandling. Behandling med så kallade statiner är helt dominerande idag, men en betydande andel når ej behandlingsmålen trots hög dos och relativt många får ej acceptabla biverkningar. Behandling med PCSK9-hämmare är en ny och lovande behandlingsprincip för dessa individer. De nu presenterade resultaten visar en kraftfull sänkning av det så kallade onda kolesterolet utan allvarliga biverkningar. Detta kan vara ett viktigt tillskott vid otillräcklig effekt eller biverkningar av statiner, säger Åke Ohlsson, specialist i kardiologi vid Stockholm Heart Center.

En ny klass av kolesterolsänkande läkemedel: PCSK9-hämmare
PCSK9 är ett protein som utsöndras av leverceller och som har betydelse för mängden LDL-kolesterol i blodet genom att reglera antalet LDL-receptorer (8-9). PCSK9-hämning ses därmed som en möjlig strategi för att sänka LDL-kolesterol genom att skydda LDL-receptorer mot nedbrytning och därmed öka tillgängligheten av LDL-receptorer (2-5). Dessutom utvärderas PCSK9-hämning som en kompletterande mekanism för att minska LDL-kolesterol i kombination med statinläkemedel (1,3,6,7,9,11-15).

Alirocumab: en PCSK9-antikropp
Alirocumab är en fullt human monoklonal antikropp som blockerar PCSK9. Den tillförs via subkutan injektion. Genom att hämma PCSK9 – ett protein som ökar halterna av LDL-kolesterol i blodet – har alirocumab visats öka antalet LDL-receptorer på levercellernas yta, och därigenom sänka LDL-kolesterol. 

Alirocumab är under klinisk utveckling. Dess säkerhet och effekt har inte utvärderats fullständigt av någon regulatorisk myndighet.

Referenser: 
1.  Raal F, et al. Elevated PCSK9 Levels in Untreated Patients With Heterozygous or Homozygous Familial Hypercholesterolemia and the Response to High‐Dose Statin Therapy. J Am Heart Assoc.2013; 2: e000028

2.  Maxwell KN, Fisher EA, Breslow JL. Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Feb 8;102(6):2069-74.

3.  Mayne J, Dewpura T, Raymond A, et al. Novel loss-of-function PCSK9 variant is associated with low plasma LDL cholesterol in a French-Canadian family and with impaired processing and secretion in cell culture. Clin Chem. 2011;57(10):1415-1423.

4.  Benn M, Nordestgaard BG, Grande P, et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. J Am Coll Cardiol. 2010;55(25):2833-2842.

5.  Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272.

6.  McKenney JM, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll

7.  Roth E, et al. The effects of co-administering a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin 9, REGN727/SAR236553, with 10 and 80 mg atorvastatin compared to 80 mg alone in patients with primary hypercholesterolemia. Presented at the 61st ACC Annual Meeting, Chicago, IL, USA; March 25, 2012. Abstract No. #911-5.

8.  Abifadel M, Varret M, Rabès JP et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.Nat Genet. 2003;34:154-156.

9.  Lagace TA, Curtis DE, Garuti R, et al. Secreted PCSK9 decreases the number of LDL receptors in hepatocytes and in livers of parabiotic mic. J Clin Invest. 2006;116:2995-3005.

10.  Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients--the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-414.

11.  Welder G, Zineh I, Pacanowski MA, et al. High-dose atorvastatin causes a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation with LDL cholesterol. J Lipid Res. 2010;51(9):2714-2721.

12.  Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebocontrolled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet. 2012;380(9858):2007-2017.

13.  Koren MJ, Scott R, Kim JB, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet. 2012;380(9858):1995-2006.

14.  Stein EA, Gipe D, Bergeron J, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9836):29-36.

15.  Sullivan D, Olsson AG, Scott R, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on lowdensity lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients. The GAUSS randomized trial. JAMA. 2012;308(15):1545-1554.

16.  Jones PH, Nair R, Thakker KM. Prevalence of dyslipidemia and lipid goal attainment in statin-treated subjects from 3 data sources: a retrospective analysis. J Am Heart Assoc. 2012;1(6):e001800. doi: 10.1161/JAHA.112.001800. Epub 2012 Dec 19.

17.  Waters DD, Brotons C, Chiang C-W, et al. Lipid treatment assessment project 2: a multinational survey to evaluate the proportion of patients achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Circulation. 2009;120(1):28-34.

18.  Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart disease and stroke statistics – 2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013;127 (1):e6-e245.

19.  Swedeheart årsrapport 2012.

20.  Austin MA et al. Am J Epidemiol 2004;160:421-29 samt Marks D et al. Atherosclerosis 2003;168:1-14.

Presskontakt:
Docent Ulf Ludwigs
Sanofi Sverige
Tel: 070-303 87 90
ulf.ludwigs@sanofi.com 

Bilagor:
1. Bakgrundsinformation om PCSK9 och alirocumab
2. Bakgrundsinformation om LDL-kolesterol