Lovande resultat för ETVAX® från fas 2b-studien hos finska resenärer till Benin, Västafrika

Idag rapporterar Scandinavian Biopharma positiva preliminära resultat från sin fas 2b-studie för den drickbara, inaktiverade vaccinkandidaten ETVAX^® mot enterotoxinogena Escherichia coli (ETEC), den vanligaste orsaken till turistdiarré och diarrésjukdom bland barn under 5 år i låg- och medelinkomstländer (LMIC). I studien deltog vuxna finländare, som reste till Grand Popo, Benin i Västafrika efter att de vaccinerats med ETVAX^® eller placebo. Studieresultaten bekräftar ETVAX^® säkerhet och starka immunsvar och visar en signifikant skyddseffekt på 56% mot all svår diarré, oberoende av patogen. Studieresultaten bekräftar att ETVAX^® är en stark ETEC-vaccinkandidat. Bolaget fortsätter nu sina stora planerade effektstudier på barn i Gambia och Zambia och förbereder även fas 3 studier i resenärer.

Studiedesign

Scandinavian Biopharma har framgångsrikt genomfört en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad fas 2b-studie (OEV-123) för ETVAX^®, det drickbara multivalenta ETEC vaccinet innehållande inaktiverade ETEC-stammar, hybridproteinet LCTBA och ett adjuvans; dmLT (attenuerat LT toxin). Totalt rekryterades 729 friska vuxna resenärer till studien för en planerad 12 dagars vistelse i Grand Popo, Benin. Studietiden inkluderade även resenärernas första vecka tillbaka i Finland.

Friska frivilliga deltagare mellan 18 till 65 år rekryterades och vaccinerades i Finland. De fick två doser av studievaccinet ETVAX^® eller placebo med två veckors mellanrum och 7 till 30 dagar därefter reste de till Benin. För att mäta vaccinsvaret samlades blod och avföringsprover in både före vaccinationen och fem till sex dagar efter den andra dosen. Ytterligare blodprover och avföringsprover togs för att kunna säkerställa mikrobiologisk och immunologisk status före, under och efter resan till Benin. Professor Anu Kantele från Helsingfors universitet, Finland var studiens prövningsledare (PI).

Vaccinet var säkert och immunogent

Studiens primära målsättning var att studera säkerhet, immunsvar och att utvärdera olika diagnostiska metoder.

ETVAX^® var säkert och tolererades väl. Inga statistiskt säkerställda skillnader i biverkningar sågs när man jämförde den vaccinerade gruppen med placebo. Immunsvaret mot vaccinet var övergripande mycket bra, de flesta vaccinerade visade starka IgA- och IgG-serumsvar för LTB (B-subenheten av det värmelabila ETEC enterotoxinet). Median magnituden för IgA-svaret var 33 faldig; men det totala antalet som svarade på vaccinet (definierat som ≥4-faldigt IgA-svar mot LTB) var något lägre än väntat, 76% mot de 90% som setts bland svenska vuxna i tidigare studier[1]. Den minskade svarsfrekvensen var begränsad till grupper som var vaccinerade under en viss period (P = 0,0015 för andelen icke-svarande under den perioden jämfört med den totala studieperioden) vilket gör att doseringsförfarandet som användes för att tillsätta dmLT behöver följas upp.

Det tredje primära målet var att jämföra klassiska diagnostiska metoder med nyare Polymerase Chain Reaction (PCR) -metoder utformade för att detektera patogener direkt i avföringsprover. Vår preliminära jämförelse visar att metoderna är relativt lika. I den mycket infektiösa miljön i Benin visade PCR-metoderna ofta flera typer av E.coli diarré (t.ex. EAEC, EPEC, ETEC, EIEC) medan odlingen och isoleringen av individuella E. coli-kolonier från samma prov vanligtvis endast gav en enda dominerande E. coli typ. Därför verkar PCR vara mindre effektiv än odling av enskilda kolonier för att skilja vilken E. coli-typ som dominerar. Dessutom är odling det enda sättet att identifiera en blandning av ETEC-infektioner, dvs de med två eller flera stammar som var och en producerar olika toxiner och koloniseringsfaktorer (CF), vilket är av särskilt vikt för att bedöma vaccinets effektivitet.

Vaccinet ger ett bra skydd mot svårare turistdiarré

Ett sekundärt mål för studien var att utvärdera skyddseffekten mot vaccine-preventable outcome (VPO). Vårt mål att uppnå 70% skyddseffekt mot ren VPO ETEC nåddes inte. Risken att insjukna i diarré visade sig vara högre än väntat jämfört med vad som setts i tidigare resenärstudier. Deltagarna utsattes för en extrem exponering av diarrépatogener i Benin. Totalt fick 61% av resenärerna diarré (enligt den klassiska TD-definitionen) och 56% hade måttlig till svår diarré (≥4 lösa avföringar / 24 timmar och minst ett ytterligare symptom), av vilka cirka 60% hade minst ett ETEC-positivt avföringsprov. ETEC bakterier var mycket vanliga i de mer allvarliga diarréfallen (≥16 lösa avföringar / 24 timmar). Hos 75% av deltagarna med svåra diarréer identifierades ETEC i avföringsproverna, vilket understryker ETECs betydelse som orsak till allvarlig TD. Toxinfördelningen för alla ETEC-isolat från avföringsproverna var: LT 34%, LT / ST 32% och ST 34%.

Trots att fler än väntat fick TD och att allvarlighetsgraden av ETEC-diarréerna var svårare än väntat så gav ETVAX^® ett signifikant skydd. Skyddet mot måttlig till svår diarré orsakad av ETEC med närvaro av EAEC, EPEC, EIEC / Shigella, Salmonella sp., Campylobacter sp., och parasiter hos de som svarade på vaccinet (≥4-faldig serokonversion till LTB) var 52% (p = 0,006; 95% Cl = 18-72%), vilket representerade 25% av all TD. Bortser man från vaccinsvaret förblev skyddet signifikant (PE = 41%, p = 0,02; 95% Cl = 7-63%). Blandinfektion med ETEC med annat toxin och / eller CF-fenotyp visade sig vara vanligt (18% av VPO ETEC-fall) och reducerade den uppmätta skyddseffekten något. Skyddet mot all diarré (inklusive virala patogener) ökade gradvis med ökande svårighetsgrad av sjukdomen, och bland de med ≥16 lösa avföring på 24 timmar var skyddet 56% (p = 0,025, CI = 9-83%) och om man bortser från immunsvar mot vaccinet var skyddseffekten 43% (p = 0,05). Detta motsvarar 22% av all TD. Antibiotikabehandling eller antisekretorisk läkemedelsbehandling gavs till betydligt färre i vaccingruppen än till placebogruppen (p = 0,03), vilket indikerar att ETVAX^® minskar svårighetsgraden av sjukdom.

ETVAX^® är säkert i både barn och vuxna

Vaccinkandidaten har i tidigare studier uppvisat mycket god säkerhet i vuxna resenärer (OEV-121, OEV-121A [1,2]). Därutöver har ETVAX^® också visat en utmärkt säkerhetsprofil hos barn i Bangladesh (OEV- 122 [3]). Detta har nu bekräftats i studien med finska resenärer (OEV-123) och även i den pågående barnstudien i Zambia (OEV-124).

Bolaget förbereder för stora effektstudier i barn i LMIC och även för resenärer

Eftersom ETEC-bakterier är en ledande orsak till svåra diarréer hos barn under fem år i LMIC genomför vi, med stöd från European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP) och United Kingdom’s Department of International Development (DFID), studier i barn under 5 år parallellt med resenärsstudier.

För närvarande genomför vi en säkerhets och immunogenicitetsstudie hos barn i Zambia. Baserat på resultat efter två doser från den studien har vi fastställt den optimala dosen för barn. Därutöver har vi undersökt säkerhet och immunsvar efter en tredje dos. En stor effektstudie (fas 2b) i Gambia planeras att starta i september 2020 förutsatt att Covid-19 pandemin tillåter. Preliminära data från Zambia-studien (OEV-124) visar lovande serologiskt immunsvar mot de ingående vaccinkomponenterna. Gambiastudien kommer att följas upp av en ännu större effektstudie (fas 3) i Zambia för att möjliggöra en pre-kvalificering hos Världshälsoorganisationen för en skräddarsydd All-In-One presentation. Alla våra studier i afrikanska barn i LMIC’s finansieras av EDCTP. Det starka immunsvaret som observerades i de yngsta barngrupperna i Bangladesh (OEV-122) för ¼ dels dos och som indikerar att det skulle kunna vara möjligt att påbörja vaccineringar redan i ett tidigt skede har bekräftats av de preliminära data som genererats från OEV-124 i Zambia. Den utprovade barndosen skapar förutsättningar för att erbjuda vaccinet till ett attraktivt pris till UNICEF.

Sammanfattning

Resultatet bekräftar ETVAX^® utmärkta säkerhet och immunogenicitet. Även om vi inte nådde en skyddseffekt på 70% mot VPO ETEC, kan vi konstatera att vi har ett mycket bredare signifikant skydd (PE = 56%) mot all svår diarré, oavsett patogen, troligtvis beroende på att ETEC hittades i 75% av alla svåra diarréfall. Den signifikanta skyddseffekten mot medel till svår diarré på 52% som ses mot alla ETEC- och bakteriella co-patogener och parasiter motsvarar ca 25 % av alla med turistdiarré. Den höga incidensen av enteropatogener, ger en fingervisning om att punktestimatet skulle vara betydligt högre om det var en lägre frekvens av enteropatogener.

Resultaten bekräftar att vi har en stark ETEC-vaccinkandidat både för barn under 5 år i LMIC och för resenärer. Pågående formuleringsarbete kommer att underlätta dosering av vaccinet.Bolaget fortsätter nu sina stora planerade effektstudier på barn i Gambia och Zambia och förbereder även fas 3 studier i resenärer.

Om ETVAX^®

Scandinavian Biopharma utvecklar, tillsammans med forskare vid Göteborgs universitet och den internationella hälso-organisationen PATH, det första vaccinet i världen mot diarré orsakad av ETEC hos barn under 5 år i LMIC och resenärer. Globalt sett inträffar ungefär 1,7 miljarder diarréfall hos barn under fem års ålder per år, vilket leder till ungefär 712 000 dödsfall. ETEC är en ledande orsak till diarrésjukdomar hos barn i LMIC. Därutöver får cirka 15 miljoner resenärer turistdiarré orsakat av samma bakterie.

Programmen finansieras huvudsakligen av EU:s ramprogram för forskning och innovation- Horizon 2020, genom EDCTP och SME-Instrument, DFID och Vinnova.

I dagsläget existerar inte något registrerat vaccin mot ETEC-inducerad diarré. ETVAX^® är det enda ETEC-vaccinet i sen klinisk utvecklingsfas och har bedömts att vara det mest avancerade ETEC-vaccinprojektet. ETVAX^® starka säkerhetsdata, immunogenicitet och skyddsdata särskiljer tydligt vaccinet från andra vaccinkandidater som utvecklas mot ETEC.

Ett framgångsrikt utvecklingsprojekt av ETVAX^® kommer att fylla ett stort medicinskt behov hos såväl barn i LMIC som resenärer.

References

1. Lundgren A, Bourgeois L, Carlin N, Clements J, Gustafsson B, Hartford M, et al. Safety and immunogenicity of an improved oral inactivated multivalent enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) vaccine administered alone and together with dmLT adjuvant in a double-blind, randomized, placebo-controlled Phase I study. Vaccine. 2014 Dec;32(52):7077–84.

2. Lundgren A, Jertborn M, Svennerholm A-M. Induction of long term mucosal immunological memory in humans by an oral inactivated multivalent enterotoxigenic Escherichia coli vaccine. Vaccine [Internet]. 2016;34(27):3132–40. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X16302092

3. Qadri F, Akhtar M, Bhuiyan TR, Chowdhury MI, Ahmed T, Rafique TA, et al. Safety and immunogenicity of the oral, inactivated, enterotoxigenic Escherichia coli vaccine ETVAX in Bangladeshi children and infants: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis [Internet]. 2020 Feb 20;20(2):208–19. Available from: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30571-7