Dna-bindande proteiner binder ofta snarare än länge

I en artikel i den vetenskapliga tidskriften Science visar forskare vid Uppsala universitet hur dna-bindande protein kan leta sig igenom hela genomet utan att uppehålla sig för länge på vägen. Resultatet går stick i stäv med hur man hittills har föreställt sig genregleringen - genkoden påverkar hur ofta proteinerna binder, men inte hur länge.

Arvsmassan ändras mycket lite under en organisms livstid. Vilka proteiner som produceras korrigeras dock hela tiden som svar på skador, förändringar i miljön eller stadium i reproduktionscykeln. Regleringen sker med hjälp av dna-bindande proteiner som utvecklat förmågan att stänga av eller sätta på olika gener. Eftersom miljön kan ändras fort är snabb anpassning livsviktig. De dna-bindande proteinerna måste hitta rätt dna-kod bland miljoner baspar och dessutom göra det snabbt.

När dna-bindande proteiner söker igenom den genetiska koden i jakt på sin målsekvens glider de längs dna-spiralen för att snabba upp processen. När de slutligen hittar rätt blir de kvar där; interaktionen med ”rätt” sekvens hindrar dem från att glida vidare. Detta har hittills varit den allmänt accepterade förklaringen till hur sökprocessen går till. Det är en tilltalande hypotes, men med ett irriterande problem – dna-koden är full av ”nästan rätt” sekvens. Om tiden ett protein uppehåller sig på ett visst dna-motiv var direkt kopplad till sekvensen skulle proteinerna liksom hela tiden dröja kvar vid sekvenser som liknade deras mål.

– Om skolboksförklaringen stämde skulle de dna-bindande proteinerna köra fast hela tiden. Genregleringen skulle bli väldigt ineffektiv, men vi vet från tidigare studier att så inte är fallet. Vårt favoritprotein, LacI, hittar sin målsekvens bland 4,6 miljoner baspar på bara ett par minuter, säger Emil Marklund, en av forskarna bakom upptäckten.

I ett försök att reda ut den här paradoxen lät forskarna det dna-bindande proteinet LacI glida fram och tillbaka på tusentals olika dna-sekvenser som monterats på ett mikrochip. LacI-proteinet var kopplat till en fluorescerande molekyl som gjorde det möjligt att mäta hur fort LacI band till de olika sekvenserna samt hur snabbt molekylen lossnade. Resultatet var slående. Det visade sig nämligen att dna-sekvensen hade mycket liten inverkan på hur länge LacI och dna satt ihop med varandra. Däremot var det mycket mer sannolikt att det glidande LacI-proteinet gjorde ett uppehåll när sekvensen liknande målsekvensen. Det betyder att även om dna-bindande proteiner ofta lämnar även den dna-sekvens de är tänkta att reglera, gör de oftast en mycket kort resa för att sedan omedelbart hitta tillbaka till målsekvensen igen. På den makroskopiska tidsskalan ser det ut som en stabil interaktion.

– Vårt resultat, att dna-bindande proteiner binder ofta snarare än länge, förklarar hur LacI kan glida runt på dna-sekvensen i jakt på sin målsekvens utan att uppehålla sig för länge på vägen. LacI reglerar upptaget av laktos i bakterier, men det är naturligtvis bara ett exempel. Det är rimligt att anta att de hundratals transkriptionsfaktorer som reglerar våra egna gener följer en liknande princip, säger Johan Elf, professor vid institutionen för cell- och molekylärbiologi och SciLifeLab.

Marklund et al. (2022) Sequence specificity in DNA binding is mainly governed by association, Science, doi: 10.1126/science.abg7427

För mer information kontakta:

Johan Elf, institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Uppsala universitet, tel: 070-9803135 e-post: Johan.Elf@icm.uu.se

Emil Marklund, institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Uppsala universitet, tel: 070-6708170, emil.marklund@icm.uu.se