Kapningsstrategi kartlagd för hundratals virus

En strategi som virus använder sig av för att ta över en värdcell är att imitera små delar av cellens proteiner som kallas för motiv. I en ny studie samordnad från Uppsala universitet har forskarna använt en ny metod och dubblerat den tillgängliga informationen om hur virus härmar mänskliga bindingsmotiv. Resultaten ger fingervisningar om nya mål för utveckling av antivirala hämmare.

Forskningen publiceras i tidskriften Nature Communications.

Virus är smittsamma partiklar som är beroende av värdceller för att föröka sig. När ett virus kommer in i en värdcell kapar den cellens processer för att producera fler viruspartiklar. En typ av mekanism som virus använder för att åstadkomma denna kapning är att imitera små delar av värdproteiner som kallas motiv.

Proteiner ger struktur, överför signaler och katalyserar kemiska reaktioner som behövs för cellens normala funktion. Proteinerna i sig byggs upp av aminosyror. Ordningen av aminosyrorna bestämmer proteinets form, storlek och funktion. Medan vissa regioner av ett protein veckas för att bilda väldefinierade tredimensionella strukturer, innehåller andra regioner korta sträckor av aminosyror som fungerar som streckkoder. Dessa streckkoder kallas motiv och känns igen och binds av andra proteiner. Motivbaserade proteininteraktioner är avgörande för en rad viktiga cellprocesser, till exempel möjliggör de kommunikation mellan celler, återvinning av skadliga proteiner, och transport av proteiner mellan olika cellutrymmen. Eftersom bindingsmotiven är små är det enkelt för virusproteiner att utveckla sina egna bindingsmotiv som konkurrerar ut cellens interaktioner.

Under de senaste decennierna har det kommit flera forskningsstudier om hur virus härmar mänskliga bindingsmotiv. De flesta studier har fokuserat på ett virus och en interaktion i taget. Att interaktioner är viktiga för hur virus tar över våra celler är alltså känt sedan tidigare, även om informationen har varit begränsad.

Forskarna bakom den nya studien har använt en ny metod och systematisk kartlagt interaktioner mellan mänskliga proteiner och hundratals olika virus, vilket i stort sett fördubblat den tillgängliga informationen och gett en helt ny förståelse.

– Hittills har det inte gjorts någon forskning som tittar på dessa interaktioner i stor skala eftersom de är notoriskt svåra att identifiera och studera. Våra resultat är det första storskaliga försöket att samtidigt identifiera och karakterisera motivberoende interaktioner från många olika virusarter, säger Filip Mihalič, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi vid Uppsala universitet och försteförfattare till artikeln.

Den nya studien beskriver också hur virus tar över cellens endocytotiska transportmaskineri, vilket är nödvändigt för upptag av viruspartiklar, men också för transport av cellens egna proteiner. Forskarna visar också att proteinet PABP1 är ett nytt mål för motivbaserad kapning. PABP1 är ett protein som är viktigt för syntes av nya proteiner, och forskarna visade att vissa virus använder sig av PABP1 och att det är möjligt att hämma virusinfektion genom att blockera PABP1s funktion. Resultaten tyder alltså på att PABP1 kan vara ett möjligt mål för utveckling av nya antivirala läkemedel.

– Vi hoppas att våra resultat kommer att få andra forskargrupper att rikta mer uppmärksamhet mot detta understuderade fenomen. De resultat vi rapporterar nu är bara toppen av isberget, säger Filip Mihalič.

– I framtiden hoppas vi kunna skapa en fullständig karta över motivberoende interaktioner mellan virala och mänskliga proteiner. Detta skulle hjälpa oss att förstå vad som sker under virusinfektion och leda till identifiering av nya mål för utveckling av antivirala läkemedel för att bekämpa virusinfektioner och pandemier som covid-19, säger Ylva Ivarsson, professor vid institutionen för Kemi BMC, Uppsala universitet.

Ylva Ivarsson har koordinerat studien som är ett internationellt samarbete mellan grupper vid Uppsala universitet ledda av Ylva Ivarsson, Per Jemth, Ola Söderberg, Doreen Dobritzsch, samt Anna Överbys grupp vid Umeå universitet, Evangelia Petsalkais grupp vid EMBL-Hinxton, och Norman Daveys grupp vid Institute of Cancer Research London.

Mihalič, F., Simonetti, L., Giudice, G. et al. (2023) Large-scale phage-based screening reveals extensive pan-viral mimicry of host short linear motifs. Nat Commun 14, 2409, DOI: 10.1038/s41467-023-38015-5

Projektet har erhållit finansiering från Stiftelsen för strategisk forskning.