Proteinsyntesens kodlås öppnat med datorberäkningar

Hur kan det komma sig att de molekyler som läser av den genetiska koden  ”vet” när det är dags att sluta läsa och släppa loss ett färdigt protein från i cellen? Det är en av de olösta frågorna om hur livet fungerar på mikronivån. I en artikel i den ansedda tidskriften Nature visar Uppsalaforskare i detalj hur detta med all sannolikhet går till.

Den universella genetiska koden översätts till nya proteinmolekyler i cellernas proteinfabriker, de stora ribosomerna (se 2009 års Nobelpris i kemi). Normalt avkodas ”kodorden” (de genetiska symbolerna) av tRNA-molekyler som i sin ena ände bär nästa byggsten (den nya aminosyran) till det växande proteinet. Det finns dock ett fall då proteiner själva, istället för tRNA, läser av den genetiska koden. Detta inträffar då det nytillverkade proteinet är färdigt och nästa kodord i det genetiska meddelande betyder ”STOPP”. Det finns inga tRNA-molekyler som känner igen denna signal utan den läses av speciella proteiner (två i bakterier och ett i högre organismer) som kallas termineringsfaktorer. Dessa läser stoppsignalen och ser då till att det nytillverkade proteinet lossnar från ribosomen för att sedan kunna utföra sina uppgifter i cellen. Det går till så att ena änden av faktorn känner av kodorden i ribosomens avkodningscentrum och dess andra ände utlöser då den kemiska reaktion i ribosomens reaktionscentrum som gör att proteinkedjan lossnar. Det finns i själva verket tre olika kodord som betyder ”STOPP” och de två bakteriella termineringsfaktorerna läser var sin egen stoppsignal och har den tredje gemensam. En av de stora olösta frågorna i proteinsyntesen har varit hur dessa ”stopp-läsande” proteiner kan känna igen sina kodord med oerhört hög noggrannhet.

- De gör bara fel cirka en gång på 100 000 vilket är av yttersta vikt, för annars skulle ju halvfärdiga proteiner felaktigt kunna lossna från ribosomen, säger Johan Åqvist, som lett studien vid institutionen för cell- och molekylärbiologi.

Han har tillsammans med Johan Sund och Martin Andér nu lyckats förklara hemligheten bakom denna precisa kodläsningsförmåga. Med hjälp av storskaliga molekyldynamiska datorberäkningar och ribosomernas och termineringsfaktorernas tredimensionella strukturer har de funnit de exakta kodläsningsmekanismerna. Dessa omfattar ett antal spektakulära molekylära ”switchar” och interaktionsnätverk som gör att båda termineringsfaktorerna (i bakterier) klarar av att läsa exakt två kodord. Man har tidigare trott att faktorerna fungerar genom att efterlikna tRNA (”tRNA mimicry”), något som inte visar sig stämma när man ser det hela i detalj.

Forskargruppen har tidigare rönt uppmärksamhet genom att med datorberäkningar kunna förutsäga hur termineringsfaktorerna binder till ribosomens reaktionscentrum, vilket har verifierats av röntgenkristallografiska experiment, och hur de kemiska reaktionsmekanismerna för både proteinsyntesen och termineringen ser ut.

-    Detta visar att teoretiska beräkningar har fått en väldigt viktig roll när det gäller att klarlägga sambanden mellan struktur och funktion hos stora biologiska molekylära komplex, säger Johan Åqvist.

För mer information, kontakta Johan Åqvist, tel: 018-471 41 09, 070-425 04 04, johan.aqvist@icm.uu.se