Nästan bortglömd metod ger bättre resultat vid utvärdering av kombinationsbehandlingar mot cancer

När kombinationsbehandlingar mot cancer utvärderas används olika mått på synergi, med målet att hitta de kombinationer som är särskilt synergistiskt giftiga för cancerceller. En ny studie från Uppsala universitet visar nu att den här metoden kan leda fel, och att resultaten blir bättre om man använder sig av måttet terapeutisk synergi. Studien har nyligen publicerats online i den ledande tidskriften Molecular Cancer Therapeutics.

Vid utvärdering av kombinationsbehandlingar mot cancer används idag metoder som ursprungligen utvecklades för att studera hur kraftigt olika gifter förstärker varandras oönskade effekter i människor. Om två var för sig relativt ofarliga kemiska substanser tillsammans orsakar en mycket större oönskad effekt än man kan förvänta sig, säger man att substanserna är synergistiska. Sedan 1950-talet har mått på sådan synergi använts för att identifiera lovande behandlingar mot cancer där målet varit att hitta de kombinationer som är särskilt synergistiskt giftiga för cancercellerna.

Den aktuella studien visar att den här strategin, som idag dominerar inom både akademisk och industriell cancerforskning, kan vara helt missvisande.

- En allmänt erkänd svaghet med dagens synergianalyser är att flera kombinationer som identifieras som synergistiska i cancerceller även är det i olika typer av normala celler. En mindre känd svaghet är att metoden riskerar att missa många lovande kombinationer som faktiskt har förmåga att döda en större andel tumörceller än normala celler, men som inte uppvisar någon synergistisk effekt i cancerceller enligt de mått som används, förklarar Mats Gustafsson, professor vid institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala universitet, och huvudansvarig för studien.

Forskarna föreslår att man i stället bör återinföra ett i princip bortglömt koncept som kallas terapeutisk synergi. En kombination av läkemedel sägs orsaka terapeutisk synergi när skillnaden mellan kombinationens terapeutiska effekt (andel dödade tumörceller) och eventuella biverkningar (andel dödade normalceller) är större än motsvarande största skillnad som någon av de ingående substanserna kan åstadkomma när den används enskilt.

För att kunna bestämma graden av terapeutisk synergi behöver man odla både cancerceller och normala celler, och sedan mäta såväl kombinationseffekten som de individuella läkemedelseffekterna i båda celltyperna.

I studien formaliseras begreppet terapeutisk synergi matematiskt och tillämpas sedan på nya experimentella data där odlade celler exponeras för olika läkemedelskombinationer.

- Det visar sig att resultaten blir mycket bättre om man låter sig vägledas med hjälp av måttet terapeutisk synergi i stället för dagens synergianalyser, säger Claes Andersson, forskare vid institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala universitet, som också haft en ledande roll i arbetet.

Referens: Muhammad Kashif, Claes Andersson, Magnus Åberg, et al.“A Pragmatic Definition of Therapeutic Synergy” (author manuscript).

För mer information, kontakta Mats Gustafsson, tel: 018-611 4241, mobil: 0709-620 436, e-post: mats.gustafsson@medsci.uu.se.