Nya kandidatgener för IgA-brist funna med hjälp av hundar

IgA-brist är en av de vanligaste genetiska immunbristsjukdomarna hos människor och är definierat som en brist eller total avsaknad av antikroppen IgA. I en ny studie från Uppsala universitet och Karolinska institutet har forskare genomfört den första komparativa genetikstudien på IgA-brist genom att använda hunden som modell. Nya kandidatgener identifierades och resultaten publiceras nu i tidskriften PLOS ONE.

Patienter med IgA brist löper större risk att drabbas av återkommande infektioner, allergier och autoimmunitet. De bakomliggande genetiska faktorerna till IgA-brist är dock fortfarande till stor del okända.

Samma forskargrupp som nu presenterar nya kandidatgener har tidigare identifierat ett flertal hundraser där IgA-brist är vanligt förekommande. De fann också att IgA nivåerna varierade mycket mellan olika hundraser [doi: 10.1016/j.vetimm.2014.05.010.160.].

I den nu aktuella studien har forskarna använt sig av fyra högriskraser för IgA-brist och genomfört så kallade helgenoms-associationsstudier (genome wide association studies, GWASs).

- Eftersom vissa hundraser är så tydligt predisponerade för IgA-brist och sjukdomsbilden i så hög grad liknar människans så utgör hund en lovande modell för att kartlägga vilka gener som är inblandade i IgA-brist även hos oss människor, säger Mia Olsson, postdoc vid institutionen för medicin vid Karolinska Institutet och en av studiens förstaförfattare.

Forskarna bakom studien identifierade i synnerhet tre nya kandidatgener: KIRREL3 och SLIT1, som är viktiga både för hjärnans och immuncellernas utveckling, och SERPINA9 som utrycks enbart i de sekundära lymforganen där B-celler producerar IgA antikroppar. En mer detaljerad beskrivning går att läsa i den vetenskapliga artikeln.

Forskarna beskriver även en nyutvecklad metod för att analysera en egenskap som är baserat på kontinuerliga värden, i detta fall IgA-nivåer. Katarina Tengvall, doktorand vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi vid Uppsala universitet och en av studiens förstaförfattare, poängterar att en ny metod behövdes för att studera IgA-brist hos hund.

- Eftersom IgA-nivåerna varierar så mellan hundraser så finns inte ett etablerat diagnostiskt kriterium för IgA-brist hos hund. Detta underminerar användningen av en klassisk GWAS där genomet jämförs mellan friska och sjuka individer.

Dessutom, menar forskarna, kan IgA nivåer uppvisa en viss naturlig variation vilket gör att nivåerna hos en individ inte bör användas som exakt definition av en fenotyp.

- För att kunna genomföra en robust GWAS så delade vi in hundarna i grupper baserat på den uppmätta IgA-koncentrationen hos varje hund. Grupperna definierades genom att använda percentiler utifrån den rasspecifika IgA-distributionen och GWAS utfördes i en serie av gruppindelningar som i slutändan kombinerades till en (slutgiltig) GWAS per ras. På så sätt filtrerade vi bort falska signaler och kunde definiera genetiska regioner associerade med IgA-produktion, berättar Katarina Tengvall.

Genom att använda hund som modell så kunde forskarna genom denna studie identifiera nya gener som misstänks ligga bakom en vanlig immunbristsjukdom.

- Vi kommer att fortsätta studera dessa gener för att bättre förstå deras potentiella involvering i IgA-produktion. Vi hoppas att denna kunskap också kan vara ett värdefullt bidrag till förståelsen av IgA-brist hos både hund och människa, säger Mia Olsson.

För mer information, kontakta:
Katarina Tengvall, tel: 073-9452665 e-post: katarina.tengvall@imbim.uu.se
eller Mia Olsson, tel: e-post: mia.olsson@ki.se

“Genome-Wide Analyses Suggest Mechanisms Involving Early B-Cell Development in Canine IgA Deficiency”
http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0133844

Delar av forskningsstudien har utförts inom Science for Life Laboratory (SciLifeLab). SciLifeLab är ett center för molekylära biovetenskaper med fokus på forskning inom hälsa och miljö. Centret kombinerar teknisk expertis och avancerade instrument med ett brett kunnande inom translationell medicin och molekylär biovetenskap. SciLifelab är en nationell resurs och ett samarbete mellan fyra universitet: Karolinska Institutet, Kungliga Tekniska högskolan, Stockholms universitet och Uppsala universitet.