Ribosomen – ett nytt mål för läkemedel mot prionsjukdomar

Nya forskningsresultat från Uppsala universitet visar att nyckeln till att behandla prionsjukdomar så som galna kosjukan och Creutzfeldt-Jakobs sjukdom kan ligga i ribosomen, cellens maskin för proteinsyntes. Resultaten publicerades nyligen i Journal of Biological Chemistry.

Prionsjukdomar är dödiga neurodegenerativa sjukdomar som uppstår när så kallade prionproteiner felveckas. Exempel på prionsjukdomar är scrapie hos får, galna kosjukan och Creutzfeldt-Jakobs sjukdom hos människor.

Vad som får prionproteinerna att felveckas till den amyloida sjukdomsorsakande formen är en öppen fråga. Den otillräckliga kunskapen om de faktorer som är involverade i felveckningen av prionproteinerna gör upptäckten av nya läkemedel mot prionsjukdomar utmanande.

- Vi har nu visat att ribosomens proteinveckningsaktivitet (PFAR) troligen är involverad i prionbildning och således är en ny potentiell måltavla för läkemedel mot prionsjukdomar. Om vi kan förstå mekanismen kan vi även hitta sätt att stoppa processen på, säger Suparna Sanyal, lektor vid institutionen för cell och molekylärbiologi vid Uppsala universitet.

Ribosomen är cellens maskin för proteinsyntes. Hur ribosomen tillverkar proteiner är väl karaktäriserat medan PFAR är en relativt ny upptäckt. PFAR är en funktion hos det ribosomala RNA:t i den stora ribosomala subenheten. Det aktiva sätet för PFAR överlappar med det aktiva sätet för proteinsyntes men de specifika nukleobaserna i RNA:t som är nödvändiga för de två funktionerna är olika.

- Våra resultat visar att de två prioninhibitorerna 6-aminophenanthridine och guanobenz acetat inhiberar prionformation genom att binda till det ribosomala RNA:t och blockera PFAR. Detta indikerar att ribosomen, och mer specifikt PFAR, är ett nytt mål för antiprionläkemedel. Vidare har vi utvecklat en in vitro mätmetod för PFAR som kan användas för att utvärdera prioninhibitorer på ett mer tids och kostnadseffektivt sätt än tidigare metoder, säger Suparna Sanyal.

Referenser: Pang, Y., Kurella, S., Voisset, C., Samanta, D., Banerjee, D., Schabe, A., Dasgupta, C., Galons, H., Blondel, M., and Sanyal, S. (2013) The antiprion compound 6-Aminophenanthridine inhibits protein folding activity of the ribosome by direct competition. J. Biol. Chem. doi/10.1074/jbc.M113.466748

För mer information, kontakta Suparna Sanyal, Institutionen för Cell och Molekylärbiologi, Uppsala Universitet, tel: 018-471 42 20, suparna.sanyal@icm.uu.se