Simulering i pyttesmå steg födde efterlängtad metod

Att använda datorsimuleringar för att förutsäga vilken läkemedelskandidat som har störst potential har hittills inte varit så träffsäkert eftersom både små läkemedelslikande molekyler och proteiner aminosyror varierar så mycket kemiskt. Uppsalaforskare har nu på ett listigt sätt lyckats utveckla en metod som visat sig vara både exakt, tillförlitlig och generell.

Den största klassen av mänskliga målproteiner för läkemedel är de så kallade G-proteinkopplade receptorer. De används för cirka 40 procent av alla preparat på marknaden. Receptorerna sitter i cellernas membran och sköter kommunikationen mellan utsidan och insidan. Genom att reagera på yttre stimuli, t.ex. genom att binda molekyler, sker en strukturförändring på insidan som sätter igång signaleringskaskaden (se 2012 års Nobelpris i kemi).

-   På detta vis styr dessa receptorer våra lukt-, smak- och synsinnen samt en rad andra tillstånd och känslor, förklarar professor Johan Åqvist, som lett studien som nu publiceras i den ansedda tidskriften PLoS Computational Biology .

Av människans cirka 900 G-proteinkopplade receptorer känner man idag till den tredimensionella molekylstrukturen av endast ett tjugotal. Denna struktur är viktig att känna till vid läkemedelsutveckling.

Den metod som idag används för att förstå hur receptorerna fungerar är komplicerad och tidskrävande. Först mäts bindningsstyrkan hos serier av molekyler (bindning av så kallade agonister och antagonister). Därefter framkallas mutationer i receptorerna för att se hur bindningsegenskaperna påverkas.

-   Detta är både tidskrävande och ofta besvärligt eftersom de genetiskt modifierade receptorerna måste uttryckas i levande celler. Med vår datorberäkningsmetod kan mutationen skapas i datorn och effekten på bindningen till receptorn beräknas med hög noggrannhet, säger Johan Åqvist.

Svårigheten med denna typ av datorsimuleringar har tidigare varit att proteinernas aminosyror är så olika, både i storlek, elektrisk laddning o.s.v., vilket har lett till problem vid beräkningarna. Men när forskarna delade upp proceduren i en lång rad mindre beräkningssteg hände något - plötsligt fick de noggranna och stabila resultat.

Metoden har nu testats på en neuropeptid-receptor och har visat sig kunna förutsäga både effekterna av mutationer och receptorns förmåga att binda en serie av olika molekyler med stor tillförlitlighet. Det går också att direkt avgöra om en tredimensionell strukturmodell av molekylerna som binds till varandra är korrekt eller ej med metoden.

-   Resultaten var lysande. Vi tror att den har potential att bli mycket användbar inom läkemedelsforskningen. Det blir helt enkelt både lättare och går snabbare att hitta kandidater till nya läkemedel. Beräkningsmetoden är också så generell att den kan användas för att studera alla möjliga andra proteiner bundna till olika funktionella molekylgrupper, säger Johan Åqvist.

Referens: Lars Boukharta, Hugo Gutiérrez-de-Terán, Johan Åqvist: Computational Prediction of Alanine Scanning and Ligand Binding Energetics in G-Protein Coupled Receptors. Computational Biology, Published: April 17, 2014. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1003585

För mer information, kontakta:
Professor Johan Åqvist, mobil:070-425 04 04, e-post: johan.aqvist@icm.uu.se