”Hittills oöverträffad grad av MRD-negativitet vid behandling av nydiagnostiserat myelom”

Kyprolis en gång i veckan i kombination med lenalidomid, dexametason och den monoklonala antikroppen daratumumab – utan högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation– gav djupa behandlingssvar och 77 procent av patienterna uppnådde MRD-negativitet. Det visar en studie på patienter med nydiagnostiserat myelom som presenterades vid världens största hematologikongress, ASH, som nyligen avslutades i Orlando.

– Resultaten vi presenterade pa ASH 2019 ser väldigt lovande ut. Vi har redan tagit fram ett nytt studieprotokoll där vi kommer att utvärdera Kyprolis en gång i veckan i kombination med lenalidomid, dexametason och daratumumab, säger internationellt erkände hematologen Ola Landgren, chef för myelomprogrammet och koordinerande prövare för studien vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York.

I stora delar av världen är kombinationen ”VRd” standardbehandling för patienter med nydiagnostiserat myelom (i Sverige används kombinationen för patienter som kan bli aktuella för högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation). Studier visar att omkring en fjärdedel av patienterna som behandlats med 8 cykler VRd uppnår minimal kvarvarande sjukdom (MRD = minimal residual diseasedefinierat som en myelomcell per 100 000 analyerade benmärgsceller, 10^-5), och nyligen rapporterades att 42 procent uppnått stringent komplett respons (sCR = stringent complete response) när VRd kombinerades med den monoklonala antikroppen daratumumab (VRd-D).

I tidigare studier har 8 cykler carfilzomib 36 mg/m² två gånger i veckan i kombination med lenalidomid och dexametason (bKRd) vid nydiagnostiserat myelom visats ge en omkring 40-procentig MRD-negativitet.

Det var mot denna bakgrund som forskare vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York under ledning av professor Ola Landgren ville utvärdera dosering en gång i veckan med carfilzomib 56 mg/m²+ lenalidomid och dexametason (wKRd) i kombination med daratumumab (wKRd-D).

Och resultaten hittills är lovande: bland de 18 patienter som behandlats med wKRd-D och som var utvärderbara för det primära effektmåttet i denna analys var hela 15 MRD-negativa.

– Vi har inte hört talas om en högre grad av MRD-negativitet vid nydiagnostiserat myelom med mindre än att man genomfört autolog benmärgstransplantation, säger Ola Landgren. Vi lever i en tid dar vi ser genombrott i behandlingen av myelom. Vår forskningsgrupp är fokuserad på att driva fältet snabbt framåt och vi har siktet inställt på att finna en bot for sjukdomen. Vi är inte där ännu, men vi ser redan fantastiska framsteg som resulterat i signifikant längre livslängd och bättre quality-of-life. Vi arbetar hårt varje dag.

Stärkta av de goda resultaten går Ola Landgren och hans forskargrupp omedelbart vidare med ADVANCE, en stor randomiserad, multi-center klinisk studie som kommer att jämföra den nya kombinationsbehandlingen med nuvarande standard-of-care(bortezomib, lenalidomid och dexametason; VRd).

– Vi beräknar att den första patienten kommer att behandlas i den nya studien redan före årsskiftet.

Weekly Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethasone and Daratumumab (wKRd-D) Combination Therapy Provides Unprecedented MRD Negativity Rates in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Clinical and Correlative Phase 2 Study presenterades på The 61st American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition i Orlando, Florida, på måndagen den 9 december.

Om studien

Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Newly-Diagnosed Multiple Myeloma: A Clinical and Correlative Phase II Study, NCT03290950, är en klinisk fas II-prövning med två armar baserad på Simons optimala tvåstegsdesign (Simon's optimal two-stage design). Armen med carfilzomib en gång i veckan (wKRd) (N = 41) har följande behandlingsschema: 8 behandlingscykler; 28-dagarscykler med carfilzomib 20/56 mg/m²dag 1, 8 och 15; lenalidomid 25 mg dag 1–21; dexametason 40 mg per vecka i cykel 1–4, 20 mg efter cykel 4; och daratumumab 16 mg/kg dag 1, 8, 15 och 22 i cykel 1–2, dag 1 och 15 i cykel 3–6 och dag 1 i cykel 7–8.

Armen med carfilzomib två gånger i veckan (bKRd) (N = 41): 8 behandlingscykler; 28-dagarscykler med carfilzomib 20/36 mg/m²dag 1, 2, 8, 9, 15 och 16; lenalidomid, dexametason och daratumumab i samma doser/scheman som kohorten med carfilzomib en gång. För patienter i adekvat fysisk form rekommenderas stamcellsinsamling efter 4 till 6 behandlingscykler; därefter återupptas DKRd-terapi till totalt 8 cykler.

Behandlingsrespons bedöms med parallella benmärgsbaserade MRD-analyser (10-färgs single tube flödescytometri och invivoscribe IGHV-sekvensering) som båda, i enlighet med IMWG:s riktlinjer, möjliggör detektion av 1 myelomcell i 100 000 benmärgsceller (10^-5). Baslinje-benmärgsprov utvärderas med målstyrd (targeted) DNA-sekvensering för FISH-Seq och MSKCC:s NGS-panel myTYPE som fångar in somatiska mutationer.

Om Kyprolis
Kyprolis (carfilzomib) är en så kallad proteasomhämmare som verkar genom att hämma aktiviteten hos de enzymkomplex som finns i tumörcellen och som kallas proteasomer. När denna aktivitet blockeras störs cellens normala balans. En av effekterna blir att framför allt cancerceller upphör att dela sig och genomgår apoptos, det som också kallas programmerad celldöd.

Mer tekniskt uttryckt är Kyprolis en proteasominhibitor (tetrapeptid) av epoxyketontyp som selektivt och irreversibelt binder till N-terminala treonininnehållande aktiva ytor hos 20S proteasom, den proteolytiska kärnpartikeln i 26S proteasom, och uppvisar liten till ingen aktivitet mot andra proteasklasser.

Kyprolis är idag godkänt för användning i kombination med lenalidomid och dexametason alternativt i kombination med enbart dexametason hos patienter med recidiverande myelom som genomgått minst en tidigare behandling.

Läs mer om Kyprolis på Fass.se.

För ytterligare information, vänligen kontakta:

Maria Eriksson Svensson, medicinsk chef, Amgen, tel: 076–109 94 40