Långtidsuppföljningsdata från två fas 3-studier av Camzyos (mavakamten) visar konsekvent och varaktig respons hos patienter med symtomatisk obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati (HCM)

Resultat från VALOR-HCM LTE (56 veckor) visar att Camzyos (mavakamten) även vid längre uppföljning fortsätter att minska behovet av invasiv SRT vid 56 veckor. Data från EXPLORER-LTE (kumulativ analys upp till 120 veckor) visade i sin tur även ihållande förbättringar av LVOT-obstruktion, symtom och NT-proBNP-nivåer hos patienter med symtomatisk obstruktiv HCM. Resultaten från de båda studierna med långtidsuppföljningsdata presenterades under årets (2023) upplaga av ESC-kongress.

Mavakamten godkändes nyligen i EU och är den första och hittills enda hjärtmyosinhämmaren som godkänts för behandling av vuxna patienter med symtomatisk obstruktiv HCM och det första läkemedlet som riktar in sig på den underliggande patofysiologin vid HCM.

Resultatet från 56-veckorsanalysen av den långsiktiga förlängningsstudien (LTE) VALOR-HCM presenterades både muntligt vid European Society of Cardiology (ESC) 2023 samt publicerades samtidigt i medicinska tidskriften JAMA Cardiology. Även resultatet från den kumulativa 120 veckorsanalysen av EXLORER-kohorten i MAVA-LTE-studien presenterades på ESC 2023.

“Långtidsuppföljningsdata visar på nyttan behandlingen kan innebära för vuxna patienter med symtomatisk obstruktiv HCM i form av förbättrad fysisk prestationsförmåga, symptomlindring och förbättrad livskvalitet samt minskat behov av invasiv behandling mot septumhypertrofin. Dessa positiva data förstärker den kliniska betydelsen av de två fas 3-studierna som ledde till godkännandet av Camzyos i bland annat EU”, säger Karin Andersson, medicinsk chef på Bristol Myers Squibb Sverige.

Viktiga resultat från 56-veckorsanalysen av VALOR-HCM LTE inkluderar:

• Behandling med mavakamten visade varaktiga förbättringar för viktiga effektmått i både den ursprungliga mavakamten-gruppen vid 56 veckor och för de studiedeltagare som övergick från placebo till aktiv behandling vid 40 veckor.
  • Vid vecka 56 beslutade 5 av 56 patienter (8,9%) i den ursprungliga mavakamten-gruppen och 10 av 52 patienter (19,2%) i placebo-övgergångsgruppen vid vecka 40 att genomgå septumreduktion eller fortsätta uppfylla kriterierna för septumreduktion (SRT).
  • Mavakamten visade varaktig minskning av den maximala LVOT-gradienten i vila (-34,0 mmHg för den ursprungliga mavakamten-gruppen [95% KI -43,5 till -24,5] och -33,2 mmHg för placebo cross-over gruppen [95% KI -41,9 till -24,5]).
  • Andelen patienter med förbättring av ≥1 NYHA-funktionsklass observerades hos 93% av patienterna i den ursprungliga mavakamten-gruppen vid vecka 56 och 73% av patienterna i placebo cross-over gruppen vid vecka 40.
  • Genomsnittspoängen för symptomfrekvens, symptombelastning och fysisk begränsning skattat med Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-23 CSS)* fortsatte att förbättras med med en ökning på 14,1 poäng för den ursprungliga Camzyos-gruppen (95% KI 9,9 till 18,3) och en ökning på 11,7 poäng för placebo cross-over gruppen (95% KI 6,9 till 16,4).
  • Mavakamten var också associerat med ihållande minskning av biomarkörer för hjärtväggsstress och myokardskada, i form av minskning av N-Terminal B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP), med -376 ng/l för den ursprungliga mavakamten-gruppen (95% KI -723 till -225) och -423 ng/l för placebo cross-over gruppen (95% KI -624 till -252) och minskning av troponin I med -7,0 ng/l för den ursprungliga mavakamten-gruppen (95% KI -723 till -225) och -423 ng/l för placebo cross-over gruppen (95% KI -624 till -252). 0 ng/l för den ursprungliga mavakamten-gruppen (95% KI -10 till -2,3) och -6,2 ng/l för placebo cross-over gruppen (95% KI -11,5 till -3,3).
  • Inga nya säkerhetsdata observerades, och säkerhet och effekt var konsekventa i båda patientgrupperna.

*KCCQ-23 CSS härleds från den totala symptompoängen (TSS) och poängen för fysiska begränsningar (PL) i KCCQ-23. CSS varierar mellan 0 och 100. Högre poäng representerar bättre hälsostatus.

Viktiga resultat från den kumulativa 120-veckorsanalysen av EXPLORER-LTE inkluderar:

• Inga nya säkerhetsdata observerades.
• Totalt förbättrades 75,9% av patienterna med ≥1 NYHA-funktionsklass från baslinjen vid starten av LTE-studien till vecka 120.
• Av de 14 patienter som var i NYHA-funktionsklass I kvarstod 12 i NYHA-funktionsklass I vid den senaste tillgängliga utvärderingen.
• Behandling med mavakamten var associerad med ihållande förbättringar från baslinjen vid starten av LTE-studien för ekokardiografiska parametrar, inklusive E/e'-medelvärde och NT-proBNP.
• Genomsnittlig LVEF låg kvar inom normalområdet vid samtliga studiebesök.
  • Sedan den tidigare interimsanalysen i augusti 2021 upplevde ytterligare en patient en övergående minskning av LVEF till mindre än <50% vilket resulterade i ett tillfälligt behandlingsavbrott.

Om VALOR-HCM och LTE-studien

VALOR-HCM (NCT04349072) är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter, fas 3-studie på patienter med symtomatisk, obstruktiv HCM (NYHA-funktionsklass II-IV) som uppfyller kriterierna för septumreduktionsterapi (SRT) och som har remitterats till eller aktivt övervägt att genomgå ett invasivt ingrepp under de senaste 12 månaderna. Studien inkluderade 112 patienter (medelålder 60 år; 51% män; 93% ≥ NYHA funktionsklass III) randomiserade 1:1 till mavakamten eller placebo. Nittiofem procent av patienterna stod på behandling med betablockerare, kalciumantagonister, disopyramid eller kombinationsbehandling. Det primära effektmåttet för VALOR-HCM är en sammansättning av antalet patienter som beslutat sig för att genomgå SRT före eller vid vecka 16 och antalet patienter som fortsatt uppfyller kriterierna för SRT (LVOT-gradient på ≥50 mmHg och NYHA-funktionsklass III-IV eller funktionsklass II med synkope under ansträngning eller presynkope) vid vecka 16 i mavakamtengruppen jämfört med placebogruppen. Viktiga sekundära effektmått inkluderar påverkan på gradienten i LVOT vid ansträngning, pVO2, NYHA-funktionsklass, symtombörda skattat med KCCQ-23 och biomarkörer (NT-proBNP och troponin I) vid vecka 16.

Den grupp som initialt randomiserades till mavakamten fortsatte med läkemedlet i 32 veckor, och placebogruppen övergick till dosblindad mavakamten från vecka 16 till vecka 32. Av de 112 randomiserade patienterna med obstruktiv HCM kvalificerade sig 108 (medelålder 60,3 år, 50% män, 94% i NYHA-funktionsklass III/IV) för utvärdering vecka 32 (56 i den ursprungliga mavakamten-gruppen och 52 i placebo cross-over gruppen) och fortsatte med mavakamten dagligen till vecka 128. Under den långsiktiga förlängningsstudien förblev mavakamtendosen blindad.

Om EXPLORER-HCM och MAVA-LTE-studierna

EXPLORER-HCM (NCT03470545) är en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, parallell grupp fas 3-studie som inkluderade totalt 251 vuxna patienter med symptomatisk (NYHA-funktionsklass II eller III), obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Alla deltagare hade mätbar LVEF ≥55 % och LVOT-gradient ≥50 mmHg (i vila eller vid provokation [Valsalva-manöver eller fysiologiskt arbetsprov]); dessutom krävdes Valsalva LVOT gradient ≥30 mmHg vid screening vid studiestart. Nittiotvå procent av patienterna stod på behandling med betablockerare eller kalciumantagonister. Det primära effektmåttet i EXPLORER-HCM var ett sammansatt funktionellt effektmått, utvärderat efter 30 veckor, och definierat som andelen patienter som uppnådde antingen förbättring av maximal syreupptagningsförmåga (pVO2) med ≥1,5 ml/kg/min plus förbättring av minst en NYHA-funktionsklass eller förbättring av pVO2 med ≥3,0 ml/kg/min utan försämring av NYHA-funktionsklass. Viktiga sekundära effektmått inkluderar påverkan på LVOT-gradient i vila eller ansträning, pVO2, NYHA-funktionsklass och hälsorelaterad livskvalitet skattat med Kansas City-kardiomyopati
frågeformulär-23 (KCCQ) och frågeformulär om andnöd som symtom på hypertrofisk kardiomyopati (HCMSQ) vid vecka 30.

EXPLORER-LTE är en kohort av MAVA-LTE studien (NCT03723655), en pågående, dosblindad, 5-årig studie av mavakamten-patienter med symtomatisk obstruktiv HCM som slutfört EXPLORER-HCM-studien. Alla deltagare i EXPLORER-LTE-kohorten började med 5 mg mavakamten dagligen och dosjusteringar gjordes vid vecka 4, 8 och 12 baserat på Valsalva LVOT-gradient och LVEF enbart. Dosjustering var också möjlig vid vecka 24 efter bedömning av LVOT-gradienten efter ansträngning. Efter vecka 24 var dosjutering möjligt om Valsalva LVOT-gradienten var >30 mmHg och LVEF ≥50%.

Om Camzyos (mavakamten)

Mavakamten är den första och enda myosinhämmaren godkänd i EU och USA för behandling av vuxna med symtomatisk (New York Heart Association, NYHA, funktionsklass II-III) obstruktiv HCM för att förbättra funktionsförmåga och symtom. Mavakamten är en oral, selektiv, allosterisk och reversibel myosinhämmare. Mavakamten modulerar antalet myosinhuvuden som kan gå in i kraftgenererande tillstånd, vilket minskar (eller vid HCM normaliserar) sannolikheten för kraftproducerande systolisk och kvarvarande diastolisk bildning av korsbryggor. Överdriven bildning av korsbryggor och dysreglering av myosinets superrelaxerade tillstånd är mekanistiska kännetecken för HCM, vilket kan resultera i hyperkontraktilitet, försämrad relaxation, ökad energiförbrukning och myokardiell väggstress. Mavakamten förflyttar också den totala myosinpopulationen mot ett energisparande, men rekryterbart, superrelaxerat tillstånd. Hos HCM-patienter normaliserar myosinhämning med mavakamten kontraktiliteten, minskar den dynamiska LVOT-obstruktionen och förbättrar hjärtfyllnadstrycken.

Om obstruktiv HCM

Obstruktiv HCM är en kronisk progressiv sjukdom som orsakas av en förtjockning av hjärtmuskeln i vänster kammare vilket leder till överdriven konstraktion och nedsatt fyllnad av hjärtat. Tidigt insjuknande medför generellt sämre prognos och tidig upptäckt av HCM är därför viktig. Sjukdomen kan leda till ökad risk för förmaksflimmer, stroke, hjärtsvikt och plötslig död till följd av hjärtrytmrubbning. Sjukdomen anses vara en betydande orsak till hjärtstopp hos idrottare. Ungefär hälften av patienter som diagnosticeras med HCM har en ärftlig orsak, känd eller icke-känd, och HCM är den vanligaste ärvda hjärtmuskelsjukdomen. Sjukdomen är också åldersberoende vilket innebär ökad risk att drabbas med stigande ålder.

# # #