Antibiotikaresistens från slumpmässiga DNA-sekvenser

En viktig och fortfarande obesvarad fråga är hur nya gener som orsakar antibiotikaresistens uppstår. Svenska och amerikanska forskare visar i en ny studie hur nya gener som ger resistens kan uppstå från helt slumpmässiga DNA-sekvenser. Resultaten presenteras i tidskriften PLOS Genetics.

Antibiotikaresistens är ett omfattande globalt problem och spridningen av resistenta bakterier orsakar sjukdom, död och stora samhällskostnader. Det vanligaste sättet för bakterier att utveckla resistens är genom att de tar upp olika typer av resistensgener från andra bakterier. Dessa gener kodar för proteiner som kan leda till resistens genom att de (i) inaktiverar antibiotikat, (ii) minskar dess koncentration eller (iii) förändrar antibiotikats mål så att antibiotikat inte längre kan binda och stoppa bakteriens tillväxt. När resistensgener har uppstått kan de snabbt spridas mellan olika sjukdomsframkallande bakterier och minska effektiviteten av våra antibiotika. Det är därför viktigt att så snabbt som möjligt upptäcka och karakterisera nya resistensgener, dels för att följa spridningen av resistens men också för att underlätta behandling och utvecklandet av nya antibiotika.

För att studera uppkomsten av resistensgener undersökte forskarna med experiment i laboratoriet om det var möjligt att generera en gen från slumpmässiga DNA-sekvenser som gav upphov till antibiotikaresistens. Detta gjordes genom att man först konstruerade nästan en miljard slumpmässiga DNA-sekvenser som sedan placerades på en plasmid i tarmbakterien Escherichia coli. (Plasmider är DNA-molekyler som replikeras självständigt och kan överföras från en organism till en annan.)

Dessa slumpmässiga DNA-sekvenser uttrycktes sen i bakterien till korta peptider. De flesta av peptiderna påverkade inte bakterien alls, förutom sex olika peptider som gjorde att bakterien blev resistent mot antibiotikat colistin, ett viktigt reservpreparat som används vid allvarliga infektioner och dödar bakterierna genom att binda till och förstöra cellmembranet. Peptiderna orsakade resistensen genom att de ökade uttrycket av gener som är inblandade i modifiering av bakteriens cellmembran. Modifieringen av cellmembranet resulterade i att antibiotikat inte kunde binda och därmed inte påverka bakteriens överlevnad.

– Vi har nu visat i två olika studier att slumpmässiga sekvenser av aminosyror kan ge upphov till nya, för bakterien fördelaktiga funktioner så som antibiotikaresistens. Detta tyder på att evolution av nya funktioner från slumpmässiga DNA-sekvenser inte är så ovanligt som man tidigare trott, säger Dan I. Andersson, professor i medicinsk bakteriologi och huvudansvarig för studien.

– En viktig fråga som fortfarande är obesvarad och kräver vidare studier är huruvida dessa nya gener finns naturligt hos bakterier eller om de bara kan observeras i laboratorieexperiment, säger Michael Knopp, postdoktor vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi och studiens förstaförfattare.

För mer information om denna forskning vid Uppsala universitet, kontakta Dan Andersson, tel. +46 18 471 4175, epost: Dan.Andersson@imbim.uu

A novel type of colistin resistance genes selected from random sequence space (2021) PLOS Genetics, DOI: 10.1371/journal.pgen.1009227

Forskningen har finansierats av Wallenbergstiftelsen och Vetenskapsrådet.