Bevis för hur proteiner veckas till rätt struktur

Ett protein har inte bara en speciell aminosyrasekvens, det måste också ha rätt veckad struktur för att fungera som det ska i kroppen. I en internationell studie ledd av Per Jemth vid Uppsala universitet visas nu hur denna veckning går till. Resultaten, som publiceras i denna veckas nätupplaga av Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS, utgör experimentellt stöd för en tidigare teori och ger viktig kunskap om kopplingen mellan proteiners struktur och veckning.

Proteiner styr de flesta processer i alla levande organismer och består av långa kedjor av sammanlänkade aminosyror. Men för att proteiner ska fungera måste de veckas till sin funktionella tredimensionella form som bestäms av deras aminosyrasekvens.

En fråga som sysselsatt proteinkemister under lång tid är hur denna proteinveckning går till och hur den kan gå så snabbt som den gör, med tanke på alla oräkneliga felaktiga former en lång aminosyrakedja kan anta. Teoretiska kemister har utvecklat en teori om "energilandskap" som gör att en aminosyrakedja snabbt finner sin mest stabila form, dvs den rätta funktionella strukturen. Teorin förutsäger att en oveckad aminosyrakedja har ett förhållandevis öppet och platt energilandskap så att kedjan kan anta många olika former. Men landskapet leder snabbt aminosyrakedjan till områden som begränsar de former som kedjan kan anta och bara tillåter sådana som liknar den slutliga funktionella formen - det nativa tillståndet.

- Ju närmare slutstadiet aminosyrakedjans form kommer desto hårdare styrd blir veckningsreaktionen enligt teorin, säger Per Jemth, som lett studien.

Det finns tidigare experimentella data som stämmer väl överrens med idén om ett energilandskap men bevisen är ofta indirekta. I den aktuella studien, där experiment kombineras med datorsimuleringar som ger bilder med "atomär upplösning" av hur proteinet veckas, har forskarna studerat två besläktade proteiner som har samma slutliga form, men olika aminosyrasekvens. Resultaten ger experimentella bevis för teorin.

Forskarna visar nämligen hur de två proteinerna följer olika veckningsvägar i början, närmar sig varandra under reaktionens gång för att slutligen mötas i den nativa formen. Datorsimuleringen visar hur proteinet i början kan gå in i återvändsgränder, eller göra onödiga omvägar, genom att bilda tillfälliga former som sedan bryts upp för att proteinet ska hitta rätt.

- Veckningsvägen har många alternativ i början men begränsas starkt av proteinets nativa form mot slutet, säger doktoranden Celestine Chi, som tillsammans med.kollegan Nicoletta Calosci utfört det experimentella arbetet.
- Det är på sätt och vis ett väntat resultat, men hur man visar det experimentellt har inte varit uppenbart.

Studien är ett samarbete mellan Uppsala universitet, University of Cambridge och Università di Roma "La Sapienza".

Läs artiklen på PNAS hemsida.

För mer information, kontakta Per Jemth på tel: 018-471 45 57, 070-260 51 92 eller per.jemth@imbim.uu.se