Ny mekanism för att påverka nervimpulser upptäckt

Forskare vid Linköpings universitet har upptäckt en ny mekanism för hur substanser kan öppna en viss typ av jonkanaler och därmed reglera nervimpulser. I en ny studie, som publiceras i tidskriften PNAS, har forskarna identifierat en stor grupp substanser som påverkar själva kopplingen mellan jonkanalens olika funktionella delar. Upptäckten kan bidra till utvecklingen av framtida läkemedel.

I våra kroppar skickas ständigt blixtsnabba elektriska signaler, så kallade nervimpulser. Dessa är grunden till hjärnans aktivitet; de krävs för att hjärtat ska slå, för att vi ska kunna röra oss och för att uppleva livet med våra sinnen. Nervimpulserna uppstår när elektriskt laddade joner flödar genom kanaler i cellmembranet som omger cellerna.

En del jonkanaler fungerar som gaspedal i nervsystemet, för att öka nervsignaleringen, medan andra verkar som bromspedal. Läkemedel kan antingen öppna eller stänga jonkanaler, och beroende på vilken jonkanal som påverkas blir effekten på nervsignaleringen olika. Exempelvis fungerar lokalbedövning genom att läkemedlet blockerar vissa jonkanaler så att upplevelsen av smärta dämpas. Det finns mycket forskning om substanser som stänger jonkanaler, men än så länge är relativt lite känt om ämnen som tvärtom öppnar jonkanaler. Vid flera olika sjukdomstillstånd som epilepsi, hjärtarytmier och smärta saknar många drabbade en tillräckligt bra behandling. Fredrik Elinder och hans medarbetare har därför som mål att identifiera molekyler och sedan skräddarsy dem så att de har specifika effekter på olika typer av jonkanaler.

I den nya studien använde sig forskarna av höghastighetsteknologi för att studera effekten av 10 000 molekyler i kemiska substansbibliotek från Science for Life Laboratory, SciLifeLab.

– Den här höghastighetsteknologin för screening av substanser har länge använts inom läkemedelsindustrin, men det är ett rätt nytt sätt att arbeta inom akademisk forskning. Läkemedelsindustrin utgår från en väldigt specifik fråga och vill hitta en substans som kan bli ett läkemedel mot en särskild sjukdom. Vi använde däremot tekniken för att söka svar på en väldigt öppen fråga, och svaret blev inte heller det vi hade trott, säger Fredrik Elinder, professor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, BKV, vid Linköpings universitet, LiU.

Jonkanalerna består av två delar. I mitten finns själva kanalen, eller poren, som släpper genom joner. Runt omkring den jonledande poren finns delar som känner av nervcellens elektriska spänning, så kallade spänningssensorer. Medan klassiska kanalläkemedel, som lokalbedövning, pluggar igen poren, söker LiU-forskarna andra sätt att finjustera jonkanalers funktion genom att påverka andra delar i mekanismen som öppnar och stänger poren. I den aktuella studien letade de efter substanser som påverkar jonkanaler som släpper genom kaliumjoner och som öppnar kaliumkanaler på ett specifikt sätt. Forskarna använde därför en specialdesignad jonkanal som de testade alla substanserna i substansbiblioteket på.

Av de 10 000 undersökta substanserna identifierade forskarna en grupp av totalt 247 molekyler med mycket liknande molekylär struktur, som intressant nog liknar det blodförtunnade läkemedlet warfarin.

Forskargruppen har tidigare studerat hartssyror från kåda, som håller kvar kanalen i ett öppet läge. Eftersom de använde den specialdesignade jonkanalen, trodde forskarna att de skulle hitta substanser som fungerade på samma sätt som molekylerna från kåda. Men när de undersökte substanserna närmare insåg forskarna att de hade en helt annan verkningsmekanism.

– Vi upptäckte att den nya klassen av warfarinliknande substanser binder till ett helt nytt ställe på jonkanalen; de verkar på den sida av jonkanalen som vetter in mot cellen, där kopplingen mellan de båda delarna av jonkanalen sitter, och håller kvar kopplingen i ett aktiverat läge så att kanalen hålls öppen. Det var en jättestor överraskning för oss. Såvitt jag vet har ingen substans tidigare visats gå på kopplingarna mellan spänningssensorerna och den jonledande poren, säger Fredrik Elinder.

Forskarna hoppas att upptäckten av det nya bindningsstället kan bli en språngbräda mot att utveckla skräddarsydda substanser med specifika effekter på specifika jonkanaler. Nästa steg är att ta reda på exakt vilka kanaler som substanserna verkar på. Det kan ge ledtrådar om vilka sjukdomar de skulle kunna behandla.

Studien har finansierats med stöd av Vetenskapsrådet, Hjärt-Lungfonden och Hjärnfonden. Substansbiblioteket kom från Chemical Biology Consortium Sweden vid SciLifeLab.

Artikeln: ”Coupling stabilizers open KV1-type potassium channels”, Malin Silverå Ejneby, Björn Wallner och Fredrik Elinder, (2020), PNAS, publicerad online 13 oktober 2020, doi: doi: 10.1073/pnas.2007965117

För mer information, kontakta gärna:

Fredrik Elinder, professor, fredrik.elinder@liu.se, 013-28 22 73