Ny modell testar läkemedels förmåga att nå hjärnan utan djurförsök

En forskargrupp vid Uppsala universitet har utvecklat en enkel och effektiv artificiell modell som kan användas för att avgöra om antikroppsbaserade läkemedel kan ta sig förbi blod-hjärnbarriären och in i hjärnan. Idag är djurexperiment den vanligaste metoden för testa om läkemedel kan nå hjärnan och den nya modellen skulle kunna minska behovet av djurförsök.

Peer review/ Experimental study/ Cells
Peer review/Experimental study/ Animals and Cells

Proteinbaserade biologiska läkemedel, såsom antikroppar, är lovande terapeutiska verktyg för att behandla neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons. Blod-hjärnbarriären utgör dock en stor utmaning eftersom den hindrar stora molekyler från att nå hjärnan.

Beskrivningen av den nya artificiella blod-hjärnbarriärmodellen som tagits fram av Greta Hultqvists forskargrupp vid Uppsala universitet publiceras nu i tidskriften Molecular Pharmaceutics.

Ett av de mest effektiva sätten att leverera stora antikroppar till hjärnan är att härma de sätt som kroppen använder för att leverera viktiga molekyler till hjärnan. Antikropparna kan alltså designas för att lura blod-hjärnbarriären att tro att de behöver komma in i hjärnan. Idag är djurexperiment är den vanligaste metoden för att testa om en antikropp kan nå hela vägen fram. Men bortsett från kostnaderna i både tid och pengar är det etiskt önskvärt att minska antalet djurförsök. Den artificiella blod-hjärnbarriärmodellen som nu utvecklats kan användas istället för djurförsök för att validera antikroppars förmåga att korsa blod-hjärnbarriären.

– Det finns många olika cellbaserade blod-hjärnbarriärmodeller, men de flesta försöker imitera den komplexa blod-hjärnbarriären, och är därför mycket svårare att hantera än den vi har utvecklat som fokuserar på att studera hur biologiska läkemedel transporteras, säger Jamie Morrison, adjunkt och forskare på institutionen för farmaci vid Uppsala universitet.

– Vårt mål var att utveckla ett robust och enkelt muscellsystem där flera antikroppars passage över blod-hjärnbarriären kan testas samtidigt på relativt kort tid. I våra resultat ser vi en tydlig skillnad mellan antikroppar som klarar att korsa blod-hjärnbarriären och de som inte kan, säger Jamie Morrison.

Resultaten från modellen har konfirmerats med experiment på möss.

Den nya modellen har också använts med framgång i en annan studie som publicerats i Journal of Neuroscience. Där användes modellen för att visa att en nydesignad antikropp som forskargruppen tagit fram var bättre på att ta sig fram till hjärnan jämfört med traditionella antikroppar. Resultatet bekräftades av både tester på möss och den nya artificiella modellen.

– Det var förvånande att se hur väl resultaten från den artificiella blod-hjärnbarriärmodellen stämde med det vi såg när vi genomförde upptagningsstudier i hjärnan hos mus med vår antikropp och kul att vi lyckades förbättra upptaget med det nya formatet på antikropp så mycket, säger Nicole Metzendorf, forskare vid institutionen för farmaci vid Uppsala universitet, som var försteförfattare i antikroppsstudien.

Även om den artificiella blod-hjärnbarriärmodellen är ny har den redan blivit en del av många spännande nya projekt i forskargruppen.

–Modellen kommer utan tvivel att förbättra den prekliniska utvecklingen av metoder för att leverera stora biologiska läkemedel över blod-hjärnbarriären och in i hjärnan och därmed på lång sikt ge hopp till dem som lider av neurodegenerativa sjukdomar, säger Jamie Morrison.

Morrison JI, Petrovic A, Metzendorf NG, Rofo F, Yilmaz CU, Stenler S, Laudon H, Hultqvist G. Standardized Preclinical In Vitro Blood-Brain Barrier Mouse Assay Validates Endocytosis-Dependent Antibody Transcytosis Using Transferrin-Receptor-Mediated Pathways. Mol Pharm. 2023 Feb 21. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00768. Epub ahead of print. PMID: 36808999.

Morrison JI, Metzendorf NG, Rofo F, Petrovic A, Hultqvist G. A single-chain fragment constant design enables easy production of a monovalent blood-brain barrier transporter and provides an improved brain uptake at elevated doses. J Neurochem. 2023 Jan 22. doi: 10.1111/jnc.15768. Epub ahead of print. PMID: 36681883.

För mer information kontakta:
Jamie Morrisson, tel: 070-691 96 88, e-post: jamie.morrison@farmaci.uu.se
Nicole Metzendorf, e-post: nicole.metzendorf@farmaci.uu.se
Greta Hultqvist (senior forskare), tel 070-225 35 22, email: greta.hultqvist@farmaci.uu.se