Ny forskning visar hur nervceller kan skyddas mot ALS

Genom att analysera miljontals så kallade budbärarmolekyler (mRNA) under sjukdomsförloppet vid ALS, har forskare vid Stockholms universitet, i samarbete med forskare vid Paris Brain Institute och Örebro universitet, identifierat varför vissa nervceller är motståndskraftiga vid sjukdomen och vad som sker i de känsliga nervcellerna när de drabbas av sjukdom. Studien, publicerad i den vetenskapliga tidskriften Genome Research, fokuserar på en ärftlig form av ALS orsakad av mutationer i SOD1-genen.

– Vi har fått en ökad förståelse för hur nervceller kan skyddas mot ALS. Det öppnar för att hitta nya mål för framtida behandlingar, säger Eva Hedlund, professor i neurokemi vid Stockholms universitet och ansvarig för studien.

Den dödliga sjukdomen amyotrofisk lateralskleros (ALS) uppstår då specifika nervceller, så kallade motorneuroner, dör och deras kontakter (synapser) med skelettmuskulaturen bryts sönder. Några få grupper av motorneuroner är dock motståndskraftiga mot sjukdomen, bland annat de som styr ögats muskulatur. Studien visar att de motståndskraftiga motorneuronerna inte nämnvärt reagerar på sjukdomen när den orsakas av ärftlig SOD1 mutation, troligen eftersom de har mycket höga basala nivåer av nervskyddande faktorer, till exempel Engrailed-1 (En1), Parvalbumin (Pvalb), Cd63 och Galanin (Gal). En1 är en transkriptionsfaktor, en sorts ”strömbrytare” för gener, som styr vilka proteiner som produceras när i cellen.

– Genom tidigare forskning vet vi att den kan skydda känsliga neuroner från att brytas ner. Men att skyddsfaktorn produceras i så höga nivåer i de motståndskraftiga motorneuroner som styr ögonrörelser var en överraskning i den här studien, säger Melanie Leboeuf, postdoktor i Eva Hedlunds forskargrupp vid Institutionen för biokemi och biofysik, Stockholms universitet.

Forskargruppen kunde också visa att känsliga motorneuroner aktiverar både skadliga och skyddande svar på ALS.

– Nervcellerna visar tydliga tecken på att försöka skydda sig och slå på gener som normalt är höga i de motståndskraftiga nervcellerna, såsom just En1, Pvalb, Cd63 och Gal, samt försöka återskapa den förlorade kontakten med musklerna, genom att aktivera gener som till exempel Atf3 och Sprr1a, även om försöken i längden misslyckas, säger Eva Hedlund.

Aktiviteten i nervcellerna öppnar för nya möjligheter till behandling.

– Genom att försöka stimulera cellerna att trycka ner de dåliga svaren och istället ytterligare stimulera de som är viktiga för överlevnad finns det en chans att vi i framtiden kan få positiva resultat, säger Eva Hedlund.

För att förstå vilket gensvar från de känsliga motorneuronerna som bäst kan användas för att förutsäga sjukdomen använde forskargruppen maskininlärning, en gren av AI. På så sätt kunde gruppen identifiera generna VGF, INA och PENK som starka indikatorer på sjukdom, tvärs över olika SOD1 mutationer och att dessa gener kunde användas för att identifiera ALS i prover från människa.

– Vi ser en möjlighet att dessa gener på sikt kan användas som biomarkörer för sjukdomen och hjälpa till vid diagnos och prognos, säger Irene Mei, doktorand vid Institutionen för biomedicin och biofysik vid Stockholms universitet och förstaförfattare till studien.

Läs mer:

Den vetenskapliga artikeln i Genome Research: Transcriptional modulation unique to vulnerable motor neurons predicts ALS across species and SOD1 mutations

DOI: 10.1101/gr.279501.124

Om ALS

•Den dödliga sjukdomen ALS karaktäriseras av att nervceller i vår hjärna och ryggmärg som styr all vår skelettmuskulatur i kroppen, så kallade motorneuroner, dör, vilket leder till att musklerna bryts ner.

•ALS är en obotlig, progressiv sjukdom som till 85–90 procent anses vara sporadiskt uppkommen, det vill säga utan tydlig ärftlighet (familjehistorik).

•10–15 procent av fallen är tydligt nedärvda och orsakas av mutationer i olika gener. En av de vanligaste mutationerna är i genen SOD1 (superoxiddismutas 1), som står för ca 2 procent av alla ALS-fall och således ca 20 procent av de genetiska. Mutationer i genen får proteinet att felveckas, vilket leder till att problem uppstår i cellen när nya toxiska funktioner uppstår hos proteinet. Det har hittills varit okänt om olika SOD1 mutationer orsakar ALS på samma sätt. Det har även varit okänt varför vissa motorneuroner är känsliga medan andra är motståndskraftiga mot denna mutation. Eva Hedlunds forskargrupp har tidigare visat att cellens energifabriker, mitokondrier, påverkas tidigt i känsliga motorneuroner när ALS orsakas av mutationer i generna FUS, TARDBP eller C9ORF72:
nature.com/articles/s41467-025-59679-1
Ny forskning om ALS öppnar för tidig behandling

•Dödligheten i ALS där motorneuroner drabbas tidigt och deras kontakter med muskler förstörs ser likartad ut oavsett orsak. Det finns idag ingen bot mot sporadisk uppkommen ALS och inga effektiva behandlingar. För ALS uppkommen genom vissa kända genmutationer finns det däremot förhoppning om att specifika behandlingar, där man förhindrar produktion av det muterade proteinet, ska kunna hejda förloppet. För ALS kopplad till genen SOD1 finns en sådan behandling tillgänglig i läkemedlet Tofersen, men bara för patienter i USA. Behandlingen är godkänd i EU, men ännu inte tillgänglig för patienter i Sverige.

Läs mer om ALS

socialstyrelsen.se/kunskapsstod-och-regler/omraden/sallsynta-halsotillstand/om-kunskapsdatabasen/sok-bland-sallsynta-halsotillstand/als/

Kontakt

Eva Hedlund, professor i neurokemi vid Institutionen för biokemi och biofysik vid Stockholms universitet

E-post: eva.hedlund@dbb.su.se, Tel: 076 113 09 11

Läs mer om Eva Hedlunds forskning

Läs mer om Eva Hedlunds forskargrupp